8. Spesifisitas dan mekanisme toksik zat berbahaya.

8.1. Jenis efek biologis bahan kimia pada tubuh manusia

Efek biologis bahan kimia pada tubuh manusia berbagi lima kategori:

1. Dampak pada jaringan yang tidak menyebabkan perubahan biologis lainnya;

2. Dampak yang menyebabkan perubahan fisiologis atau metabolisme dalam tubuh yang nilainya tidak cukup;

3. Menyebabkan perubahan fisiologis atau metabolisme yang mengurangi ketahanan organisme terhadap penyakit;

4. kejadian;

5. Kematian.

Terlepas dari keragaman zat berbahaya, seringkali disebabkan oleh penyakit mereka berdasarkan proses patologis yang serupa. Ini memungkinkan untuk mengidentifikasi jenis-jenis utama toksik (GOST 12.0.003-80 "faktor produksi berbahaya dan berbahaya"): beracun, iritan, fibrogen, kulit, alergi, karsinogenik, mutagenik, teratogenik.

Tindakan beracun. Racun industri dapat mempengaruhi sistem saraf pusat dan perifer, sistem hematopoietik, menyebabkan perubahan patologis pada hati dan ginjal.

Zat yang menyebabkan kerusakan (fungsional) dan ireversibel (organik) (organik) pada sistem saraf disebut neurotropik. Contoh racun neurotropik adalah pelarut organik (benzena, toluena, xylene), alkohol lemak, hidrokarbon aromatik amido - dan nitro-derivatif, hidrokarbon terklorinasi (khususnya, vinil klorida), hidrokarbon fluorinasi, organoklorosilanes, ester silikon, styrene. Untuk racun neurotropik, otak paling rentan. Perubahan untimitif dalam perilaku dalam aksi dosis kecil dengan peningkatan paparan tumbuh menjadi lebih nyata, jadi, beberapa pelanggaran pada awal paparan digantikan oleh pelanggaran koordinasi gerakan, kantuk, sakit kepala. Dalam kasus paparan yang cukup kuat dan panjang, kehilangan kesadaran atau bahkan kematian dapat terjadi.

Hati dan ginjal sering terpapar zat beracun. UNTUK racun ginjal Zat-zat larut dalam air (darah). Racun hati Pengaruh pada hati, menyebabkan perubahan struktural (kelahiran kembali lemak, nekrosis, sirosis) dan peradangan hati. Sebagai hasil dari inhalasi partikel fluoroplastik yang sangat tersebar, kerusakan ginjal dan hati adalah mungkin; Organoklorsilans, tiuram, diphenyluanidine, styrene, ester silikon menyebabkan perubahan dystrophic di hati dan ginjal.

Racun darah dibagi menjadi dua jenis:

· Agrowing proses sumsum tulang (benzena, styrene), sebagai hasilnya, leukositosis atau leukemia berkembang,

· Menghancurkan elemen darah (karbon oksida).

Ketika karbon oksida tiba di dalam tubuh, karboksigemoglobin terbentuk dalam tubuh, yang mencegah transfer oksigen, yang mengarah pada gangguan respirasi jaringan, kehilangan kesadaran dan pada akhirnya sampai mati.

Iritan. Banyak zat menyebabkan iritasi pada selaput lendir saluran pernapasan, mata, paru-paru, kulit. Zat-zat seperti hidrogen klorida, amonia dan formaldehida, memiliki efek iritan akut dan bahkan dengan konsentrasi yang relatif rendah menyebabkan batuk, merobek, sensasi yang tidak menyenangkan di hidung dan rongga toraks. Pada saat yang sama, mereka tidak menerapkan kerusakan persisten. Zat-zat seperti klorin, brom, yodium, menyebabkan kelahiran kembali organik dari selaput lendir dari saluran pernapasan bagian atas, sebagai akibat dari ini, baunya dapat hilang. Ketika terkena hidrokuinon, hilangnya penglihatan yang tidak dapat diubah dapat terjadi. Efek iritasi pada membran lendir adalah bubuk polivinil klorida, produk dari kehancuran termal, Cersia, tempat suci.

Beberapa zat, tidak memiliki efek toksik, dapat menyebabkan iritasi yang signifikan ketika menghubungi jaringan tubuh. Contohnya adalah tindakan asam dan alkali.

Tindakan fibrogen. Banyak jenis debu menyebabkan jaringan parut terkecil (fibrosis). Penyakit seperti pneumoconiosis. , maju perlahan dan tanpa disadari, disertai dengan pengurangan volume pernapasan. Gejala utama penyakit ini adalah sesak napas. Awalnya, dikaitkan dengan aktivitas fisik, tetapi ketika penyakit berkembang, itu juga dimanifestasikan saat istirahat.

Menghirup debu agresif silikon dioksida menyebabkan penyakit paru-paru yang paling parah - silicose; Menghirup debu asbes - ke asbestosis, kaolina - ke kaolinosis, Talca - ke talekosis, karbon hitam - ke partikulat pneumoconiosis. Pneumoconiosis dapat berkembang dengan inhalasi yang berkepanjangan dari debu polivinil klorida.

Aksi kulit. Dermatitis industri adalah salah satu penyakit akibat pekerjaan yang paling umum. Kerusakan pada kulit dapat disebabkan oleh berbagai alasan: tindakan iritasi, seperti asam kuat dan alkali, pelarut dan deterjen, yang sering dikeluarkan dari kulit kotoran atau cat, lemak alami dengan efek perlindungan; pengaruh fisik, seperti cedera mekanis, radiasi, suhu terlalu tinggi atau rendah; Reaksi alergi terhadap berbagai zat organik dan anorganik.

Penyakit kulit profesional tidak berhasil, mereka tidak mengancam kehidupan, tetapi memberikan ketidaknyamanan yang signifikan.

Tindakan alergi. Alergi terhadap berbagai bahan kimia dapat diekspresikan dalam reaksi langsung (ruam, pembengkakan, konjungtivitis, gatal, batuk, air mata, dll) atau dalam reaksi tipe lambat (dermatitis, eksim). Manifestasi terkuat dari alergi industri dikaitkan dengan asma bronkial. Kelompok zat yang paling penting yang menyebabkan penyakit seperti itu adalah isosianat, amina aromatik, senyawa nitro dan nitroso, oksida organik dan peroksida, formaldehida, anilin, dll.

Karsinogenik. Ke karsinogenik ( blastomogenic. ) Zat biasanya termasuk obat-obatan kimia yang menyebabkan kanker. Namun, tumor jinak juga dapat menyebabkan kematian, tanpa terlahir kembali ganas; Selain itu, mereka sering didahului oleh tumor ganas. Oleh karena itu, semua penyebab tumor zat harus dianggap sebagai potensi karsinogen.

Aktivitas karsinogenik terungkap untuk banyak zat yang memiliki struktur kimia yang berbeda. Kelompok karsinogen yang paling penting adalah hidrokarbon polikiklik dan aromatik, hidrokarbon yang mengandung pengelompokan fenantrene atau benzoantracene (minyak dan produk pengolahan, parafin, bahan bakar minyak, resin, produk pembakaran residu kubik sintesis organik, stabilisator karet dan karet terkait dengan nitro- dan senyawa amino). Penzidine, nafilamin, senyawa epoksi, asbes memiliki sifat karsinogenik yang kuat.

Tindakan teratogenik. Teratogenik termasuk zat yang menyebabkan pelanggaran fungsi reproduksi tubuh. Efek teratogenik racun memanifestasikan dirinya dalam kenyataan bahwa mereka menyebabkan perubahan struktural, fungsional, dan biokimia yang persisten selama periode pembangunan tubuh (dalam embrio atau janin) yang mengarah pada malformasi atau kelainan bentuk.

Gonadotropik efek racun adalah properti racun untuk mempengaruhi kelenjar jenis kelamin dan sistem peraturan mereka. Embriotropik Efek racun adalah properti racun untuk mempengaruhi embrio dan peraturan perkembangannya. Efek teratogenik adalah benzena dan homolognya, fenol, formalin, bensin, anhidrida phthalik, hidrokarbon terklorinasi (kloroprene), dimetilformamide.

Genotoksisitas - Properti faktor kimia, fisik dan biologis untuk memberikan efek merusak pada struktur genetik tubuh. Gothotoxicants meliputi:

· Mutagena - agen dari berbagai asal yang menyebabkan perubahan mewarisi dalam genom;

· Mitogen - faktor atau zat yang mempengaruhi proses divisi sel;

· Anagenemen mengarah pada peningkatan atau penurunan kromosom number haploid atau diploid per atau lebih;

· Klastogen menginduksi celah kromosom, dll.

Sejumlah penulis terkait dengan genotoksikanto morfogen, menyebabkan perubahan genetik non-invenable (morfosis) pada tingkat implementasi suatu sifat dalam ontogenesis. Dalam literatur, istilah "genotoksikantan" dan "mutagena" sering digunakan sebagai sinonim. Pekerjaan pertama di bidang mutagenesis kimia mengacu pada awal 30-an. Dan pada buah buah-buahan berkembang, aktivitas mutagenik yang lemah dari yodium dan amonia, muncul mutagens kimia pertama. Pada tahun 1934, A. Dustin membuka sifat mitogenik alkaloid colchicine. Booming mengidentifikasi sifat-sifat mutagenik senyawa kimia telah dimulai pada tahun 50-an. Itu dikaitkan dengan sintesis bahan kimia baru yang meningkat tajam, jumlah yang sekarang telah mencapai beberapa juta. Di antara senyawa kimia yang baru disintesis, 5-10% memiliki berbagai jenis aktivitas biologis yang berguna bersama dengan sifat-sifat yang tidak diinginkan - toksisitas, mutagenia, karsinogenisitas, teratogenisitas, dll., Yang seiring berjalannya waktu ia mengarah pada kesadaran akan bahaya serius bagi umat manusia.

Tindakan mutagenik Efek mutagenik memanifestasikan dirinya dalam pelanggaran terhadap kode genetik, dan pelanggaran ini dapat bermanifestasi setelah waktu yang lama. Salah satu masalah genetik paling kompleks terkait dengan kemungkinan meningkatkan frekuensi mutasi pada sel somatik dan genital sebagai hasil dari efek bahan kimia. Mutasi somatik, baik gen maupun kromosom, tidak ditransmisikan ke keturunan seseorang yang memiliki paparan, tetapi peningkatan frekuensi mutasi ini dapat berkontribusi pada pengembangan penyakit yang didapat, terutama kanker.

Bahaya genetik untuk keturunan etilenimin, benzena, naphththilphenol telah terbukti.

Efek bahan kimia pada tubuh manusia menentukan faktor-faktor berikut: keadaan agregat, sifat fisikokimia, konsentrasi, durasi paparan, metode implementasi, metabolisme senyawa dan kerentanan individu.

8.2. Berdampak pada individu individu dan populasi

Kemampuan (atau ketidakhadirannya) dari tubuh untuk memperoleh zat asing diterima ke dalamnya dan memulihkan gangguan keseimbangan fisiologis dalam gelar yang menentukan tergantung pada kondisi sekitar dan potensi biologis molekuler dari organisme itu sendiri. Pada prinsipnya, semua tanaman dan hewan mampu mencapai batas tertentu untuk membawa konsentrasi alami yang cukup tinggi atau zat asing lainnya dari tubuh dengan ekskresi (misalnya, dalam bentuk metabolit yang larut dalam air), atau mengikatnya di jaringan mereka (Misalnya, senyawa organik terhalogenasi dalam jaringan lemak). Semua proses dekomposisi, ekskresi dan deposito (mengikat) disebut ekskresi (atau eliminasi); Mereka dapat terjadi dalam tubuh atau berurutan atau pada saat yang sama (yang lebih jarang terjadi). Dampak(W) dapat diwakili sebagai perbedaan integral jumlah konsentrasi (k) dari zat-zat yang diserap dikurangi jumlah konsentrasi zat terkemuka (E) selama t

Jelas bahwa tidak mungkin untuk mendekati konsentrasi sub-kelas, jika nilai E dekat dengan K. Oleh karena itu, setiap kurva "dampak dampak" dimulai dari awal. Gambar 8 menghadirkan kurva yang ideal seperti itu Ketergantungan, batas dosis (ambang batas) dan tingkat dampak derajat yang berbahaya.

Ara. 8.1. Dosis dampak ketergantungan.

Dampak apa pun dimulai dengan ambang toksik, di bawah pengaruh zat tidak terdeteksi (tidak ada konsentrasi efek yang diamati, NOEC - konsentrasi di bawah dampaknya tidak diamati). Ini sesuai dengan konsep ambang konsentrasi yang ditentukan secara eksperimental (konsentraton efek terendah yang diamati, LOEC - konsentrasi minimum di mana pengaruh zat diamati). Parameter ketiga juga diterapkan: konsentrasi toksiut maksimum yang dapat diterima (MATC) - konsentrasi maksimum yang diizinkan dari zat berbahaya (istilah PDC diadopsi dalam sastra domestik - konsentrasi maksimum yang diizinkan.) MPC dihitung, dan nilainya harus antara NOEC dan LOEC. Definisi besarnya ini memfasilitasi penilaian risiko terhadap efek zat yang tepat untuk organisme yang sensitif terhadap mereka.

Waktu dan efek efek berbahaya mungkin tidak selalu berkorelasi satu sama lain. Ada perubahan biokimiawi yang terlihat, pelanggaran perilaku, berbagai bentuk fenomena kehalusan pada tingkat fisiologis / morfologi, efek berbahaya jangka panjang (tertunda) yang mengarah pada kematian tubuh, dan akhirnya kematian cepat. Fenomena yang tercantum di sini tidak selalu terjadi dalam urutan yang ditentukan. Dengan meningkatkan kecepatan ekskresi, misalnya melalui ginjal atau di uniseluler melalui dinding sel, konsentrasi toksik dapat kembali menurun ke nilai "portabel". Selain itu, zat berbahaya yang tidak aktif diaktivasi oleh zat berbahaya setelah regenerasi dapat mengembalikan aktivitas metabolisme mereka dan mempromosikan detoksifikasi.

8.2.1. Dampak biologis molekuler.

Volume bioakumulasi zat berbahaya tergantung, terutama, pada sifat-sifatnya, kondisi lingkungan, faktor eksogen dan faktor endogen tubuh itu sendiri. Zat berbahaya dapat berasal dari air dan udara (penerimaan langsung) atau oleh rantai daya (penerimaan tidak langsung). Keseimbangan antara proses penerimaan zat berbahaya, di satu sisi, dan akumulasi dan ekskresi - di sisi lain, pada tingkat yang lebih besar tergantung pada proses internal dalam tubuh, yaitu pada kemampuannya untuk menumpuk dan mengisolasi berbahaya dan mengisolasi zat. Beberapa organisme telah menciptakan mekanisme tertentu untuk mempertahankan proses akumulasi dalam batas-batas "portabel" tertentu. Misalnya, ikan dan krustasea diproses (dimetabolisme) hidrokarbon aromatik lebih mudah daripada kebanyakan moluska. Selain itu, tubuh ikan mampu mengatur kandungan tembaga dan seng di otot-otot, tetapi tidak dapat melakukan ini terhadap merkuri (penyakit minatat). Banyak serangga air mengakumulasi logam di tubuh mereka pada tingkat konsentrasi lingkungan mereka.

Dengan dosis logam yang sangat kecil, beberapa logam latihan logam tentang pasokan "terkendali", dan logam-logam ini diletakkan dalam bentuk senyawa metalorganik yang mengandung belerang. Kelompok tiolny mercaptans (terjemahan literal "menangkap merkuri"), misalnya, memiliki sifat asam dan membentuk garam dengan ion logam berat (merkaptida). Reaksi ini sesuai dengan salah satu cara kompetitif paling terkenal untuk meremasi aktivitas enzim, dan AI, CD, HG, PB dan Zn lebih disukai mitra reaksioner. Senyawa metalorganik yang mengandung sulfur disebut metalleaktif.

Dalam pekerjaan terbaru tentang studi efek toksik tembakau, ditunjukkan bahwa konsentrasi tinggi kadmium thionin terdeteksi pada inti ginjal manusia. Perokok yang rajin milik orang-orang di bawah dosis tinggi efek logam ini, yang dapat menyebabkan keracunan ginjal kronis oleh kadmium dan gangguan ireversibel dari sel-sel tubular proksimal dari ginjal. Merokok telah ditemukan meningkat dengan ganda dibandingkan dengan kandungan kadmium bebas-rokok di inti ginjal. Lebih dari 50% kadmium ditunda dalam bentuk metalleaktif, sisa kadmium dikaitkan dengan ligan alam lainnya. Kandungan cynchionin (seperti tembaga thionine) tetap tidak berubah dengan meningkatkan jumlah kadmium di inti ginjal. Pada saat yang sama, konsentrasi kadmium secara bertahap meningkat, yang dapat menyebabkan gangguan fungsional.

Banyak enzim secara khusus dihambat oleh bahan kimia yang memasuki organisme dari lingkungan. Penghambatan tersebut terjadi, misalnya, sebagai akibat dari reaksi dari kelompok TIolny aktif dengan agen pengoksidasi. Dalam hal ini, Mercaptans melalui senyawa sulfur mirip dengan peroksida dikonversi menjadi asam sulfonis, dan kemudian menjadi disulfida. Misalnya, sistein masuk ke Sistin untuk membentuk jembatan disulfida. Transformasi dalam peptida dan protein dari beberapa kelompok sistein sering mengarah pada hilangnya aktivitas katalitik beberapa enzim.

Sianides menghambat reaksi enzimatik dengan berbagai cara: membentuk kompleks yang stabil dengan banyak ion logam atau menghilangkannya dan menerjemahkan enzim ke dalam bentuk yang didekontaminasi. Sianida juga bereaksi dengan karbonil dan kelompok promosi atau merobek jembatan disulfida. Yang paling dikenal untuk memblokir enzim pernapasan - sitokrom-c-oksidase yang mengandung tembaga dan katalisis, disertai dengan perubahan valensi tembaga.

Sejak enzim mengkatalisasi ribuan reaksi kimia, menjadi jelas bahwa setiap perubahan dalam struktur mereka secara mendalam mempengaruhi kekhususan dan sifat peraturan mereka. Contohnya adalah pengereman dari aktivitas enzimatik riboflavankinase. Enzim ini adalah operator fosfat pada riboflavin (vitamin B1) dan membutuhkan keberadaan MG2 +, CO2 +, MN2 + Cations untuk fungsi normal dalam sel-sel hewan. Ca2 + Cations menghambat aktivitas enzim ini. Pada tanaman, MG2 +, ZN2 + atau MN2 +, HG +, FE2 + dan S2 + diperlukan untuk menjadi inhibitor yang kuat.

8.2.2. Pelanggaran metabolisme dan proses peraturan dalam sel di bawah pengaruh bahan kimia

Reaksi metabolisme dalam sel yang dapat disesuaikan dengan enzim - "metabolisme sel" - dapat terganggu di bawah aksi zat. Bahan kimia, bereaksi dengan hormon dengan sistem peraturan lainnya, menyebabkan transformasi yang tidak terkendali. Jika kode genetik berubah di bawah aksi zat beracun yang ada di lingkungan, maka organisme tidak dapat dilindungi oleh sintesis enzim dalam bentuk aktif.

Pelanggaran terhadap reaksi pembelahan oksidatif karbohidrat yang disebabkan oleh logam beracun: fosforilasi enzim glukosa heksokinase sangat diperlambat oleh senyawa tembaga dan arsenik. Sifat katalitik enzim fosfoglemeratmuthaase, mengambil bagian dalam konversi asam 3-fosfogliserol menjadi asam 2 fosfogliserol, melemah di bawah pengaruh senyawa merkuri.

Sejumlah senyawa organik seperti pentachlorofenol, trietilswin, trietil Cycin dan 2,4-dinitrofenol, memecah rantai proses respirasi kimia pada tahap reaksi fosforilasi oksidatif. Dalam hal ini, sistem reduksi tidak berfungsi, tetapi pembentukan ATP berlanjut, yang mengarah pada penguatan bernafas.

Senyawa lindane, kobalt dan selenium melanggar proses membelah asam lemak. Belum jelas, pelanggaran ini terjadi dalam proses oksidasi pada asetylcoerman A atau mereka mempengaruhi siklus sitrat. Dengan eksposur insektisida yang panjang pada ikan, aditif tindakan terdeteksi dan peningkatan aktivitas enzimatik dalam sintesis lemak.

Mikrosom hati, melaksanakan metabolisme dalam pembentukan hormon steroid dan asam lemak, dapat merangsang di bawah aksi zat asing, atau aktivitasnya ditekan. (Penting juga untuk memperhitungkan perubahan pada sel reticular endoplasma karena kerusakan pada mikrosoma.) Ester asam fosfor organik, CS2 dan C menyebabkan penurunan aktivitas enzimatik dari micros.

Efek dari banyak senyawa chloroorganik dan hidrokarbon poliaromatik untuk aktivitas enzimatik dari micros dibuktikan. Chlordan, Dieldrin, PCB dan DDT menyebabkan percepatan hidroksilasi (penonaktifan) hormon steroid tersebut, baik androgen, estrogen dan glukokortikoid. Dalam proses sintesis biologis protein, yang mengandung kelompok qiol dari aminazil-trunk-cointetase sebagai hasil dari pengaruh agen pengoksidasi yang telah disebutkan dengan sangat mudah rusak.

Dalam proses peraturan dan proses pertumbuhan, tanaman sel-sel mereka terpapar pada herbisida "seperti auxinodus". Dichlorophenoxacetic Acid (2,4-D) banyak ketenaran, yang secara selektif memblokir pertumbuhan tanaman gugur dan menemukan penggunaan saat tumbuh gandum. Dalam konsentrasi yang sangat kecil, herbisida "auksin" menunjukkan sifat-sifat tanaman yang sama, serta phytohormon alami (misalnya, asam indolyl-3-asetat). Jika mereka digunakan dalam konsentrasi tinggi untuk kehancuran tanaman, mereka melanggar perkembangan normal dan pertumbuhan sel dan akhirnya membunuh mereka. Penyebab pertumbuhan abnormal adalah gangguan metabolisme asam nukleat; Auxin sintetis cenderung merespons sebagai kelompok prostetik enzim. Hewan memiliki pelanggaran pertumbuhan dan perkembangan normal pada penyakit tiroid. Mereka dapat disebabkan oleh, misalnya, pestisida klororganik dan PCB, dan kemiripan yang mencolok dari struktur biphenyl dan hormon kelenjar tiroid dimanifestasikan - terbang (biphenylefira).

8.2.3. Mutagitas dan karsinogenisitas

Sudah bertahun-tahun, diketahui bahwa zat-zat yang meluas, seperti DDT, PCB dan hidrokarbon poliaromatik (PAU), berpotensi memiliki efek mutagenik dan karsinogenik (Tabel 8.1.).

Efek berbahaya mereka terhadap manusia dimanifestasikan sebagai hasil dari kontak jangka panjang dari zat-zat ini yang terkandung dalam produk udara dan makanan.

Tabel 8.1.

Contoh inisiator dan promotor karsinogenesis

Inisiator.	Promotor
Senyawa kimia.
Pau (Polycondensed. hidrokarbon aromatik) Nitrosomines. Guanidine. Dimethylnitroustamine. Diethylticinzamine. N-nitro-n-methylmoop 1,2 dimethylhydrazine.	Minyak croton Khloroform Sakharin (dalam pertanyaan) Cyclamat. Fenobarbital.
Sifat biologis.
Karsinogenik; Paparan sebelum paparan promotor; Cukup lajang administrasi; Mempengaruhi ireversibel dan aditif; Tidak ada konsentrasi ambang tertentu; Tindakan mutagenik	Dengan sendirinya, bukan karsinogenik; Tindakan dimanifestasikan setelahnya munculnya inisiator; Dibutuhkan lama dampak; Awalnya, aksinya reversibel dan bukan aditif; Konsentrasi ambang tergantung pada waktu paparan, dosis; Tindakan mutagenik tidak ada

Menurut data yang diperoleh berdasarkan eksperimen hewan, tindakan karsinogenik dilakukan sebagai hasil dari mekanisme dua tahap: " inisiasi Genotoksik " dan "Promosi epigenetik". Inisiator. Dalam proses interaksi dengan DNA, penyebab mutasi somatik yang tidak dapat diubah, dan dosis inisiator yang cukup rendah; Diasumsikan bahwa untuk dampak ini tidak ada nilai ambang konsentrasi, di bawah ini tidak muncul.

Promotor. Dibutuhkan waktu paparan yang lebih lama pada tubuh sehingga menyebabkan penampilan tumor. Para promotor sangat penting karena mereka meningkatkan tindakan inisiator, dan dampaknya sendiri pada tubuh selama beberapa waktu dapat dibalik. Berdasarkan eksperimen hewan, ditunjukkan bahwa fenobarbital, DDT, THDD, PCB dan kloroform adalah promotor. Efek promotor heputocancesen terdeteksi untuk meningkatkan apa yang disebut formasi sel prenelastik.

Efek mutagenik dari Pau telah terbukti (misalnya, benzopirin), senyawa nitroaromatik dan banyak pestisida, produk kimia khas memasuki badan air dan tanah. Banyak senyawa memiliki potensi genotoksik, I.E., mereka dapat mengarah pada perubahan genetik yang signifikan. Mutagens dapat menyebabkan mutasi genetik atau mengarah pada mutasi unit biokimia yang lebih besar (misalnya, seperti kromosom, DNA), pembentukan adduksi, pemutusan rantai, ketidakmungkinan memulihkan struktur. Tahapan mutasi berikut dapat berupa aberasi kromosom, pertukaran kromatida, dll.

Proses mutasi dapat dengan mudah dibayangkan dengan contoh reaksi zat alkilasi. Dengan diperkenalkannya gugus alkil di pangkal DNA (misalnya, Guanin), yang terakhir adalah output dari DNA, yang mengarah pada penghentian reproduksi urutan dna dalam rantai DNA. Nitrit juga berkontribusi pada mutasi, misalnya, dalam proses deaminasi sitosin di Uracil atau Adenine dalam hipoksan (Gbr.8.2) terjadi.

Gbr.8.2. Basis DNA yang diumumkan ke pangkalan juga memiliki kemampuan untuk berkomunikasi dengan DNA (pertukaran selama transkripsi, Z - Gula)

Karena Uracil dan Hipoksanthin juga mampu menghubungkan reaksi seperti Timin dan Guanin, ini mengarah pada perubahan transkripsi rantai DNA.

Efek yang Dianggap dari bahan kimia per gen tergantung pada apakah itu terjadi pada sel gender atau somatik, menyebabkan perubahan yang diwariskan, atau untuk perubahan fenotipik dalam tubuh. Biasanya, efek mutagenik disebut hanya yang menyebabkan perubahan bawaan dalam urutan gen nukleotida, yang menentukan struktur protein.

Dalam sel somatik yang tidak dapat dibatalkan, distorsi dari proses transkripsi menyebabkan kerusakan ireversibel pada DNA, dan karenanya, untuk perubahan fenotip sel. Namun, karena fakta bahwa perubahan tersebut tidak diwarisi, mereka tidak dapat disebut genetik dalam pemahaman yang biasa tentang istilah ini.

Penyimpangan kromosom pada sel-sel genital menyebabkan kematian embrio atau anomali untuk pengembangan bayi baru lahir. Dampak pada sel-sel somatik yang disebabkan oleh bahan kimia, seperti gangguan mitosis, sulit dikenali, dan mereka tidak mungkin diprediksi. Ini dijelaskan oleh fakta bahwa sel-sel tersebut diisolasi dan diganti dengan organisme yang sehat sendiri.

Kriteria utama untuk terjadinya mutagenesis (karsinogenesis) di bawah pengaruh bahan kimia

· Aktivasi enzim, perubahan DNA, serta makromolekul lain dan kelompok nukleofilik ketika terkena zat elektrofilik.

· Sel-sel hanya terbatas untuk menghilangkan bagian DNA yang dimodifikasi secara kimia dan mengembalikan strukturnya.

· Kemampuan bahan kimia untuk mengaktifkan enzim sebagian besar tergantung pada jenis sel dan tahap perkembangannya (fase proliferasi), serta pada jenis tubuh.

· Karsinogenesis adalah proses multistage karena urutan faktor sinergi, yang sebagian tergantung pada "lingkungan mikro" sel kanker.

· Promotor formasi tumor hanya mutagenik kondisional, tetapi bahan kimia mutagenik dapat menjadi promotor dari penampilan tumor; Mutasi hanya dalam kondisi tertentu mengarah pada pembentukan tumor.

· Karsinogen kimia secara langsung (tanpa aktivasi metabolisme, misalnya, alkil halida, epoksida, ester sulfatelikal), atau secara tidak langsung melalui metabolit (setelah aktivasi pendahuluan sebagai akibat dari oksidasi biokimia atau hidroksilasi, seperti senyawa PAH, AZO, N-NITROS , amina aromatik, logam).

8.2.4. Berdampak pada perilaku organisme

Karakteristik yang sangat sensitif untuk memperkirakan toksisitas suatu bahan kimia adalah studi tentang pelanggaran perilaku tubuh sebagai akibat dari dampak total pada proses biokimia dan fisiologis. Ternyata ekstrapolasi umum data pada JIK50 pada "reaksi tubuh" yang paling penting tidak mungkin. Produk kimia dari Arochlor 1254 (campuran PCB), serta insektisida Chlordan, Dieldrin dan Endry diuji. Ditemukan bahwa untuk perubahan eksplisit dalam perilaku karena efek persiapan kimia, cukup konsentrasi kurang lebih kecil daripada yang diperlukan untuk menentukan LK50 (dengan koefisien penurunan konsentrasi 14,5; 14.5 dan 9 pada zat yang ditentukan). Saat menentukan toksisitas halus ikan, perubahan fungsi renang digunakan sebagai tanda-tanda paparan toxin.

8.3. Dampak dari zat berbahaya pada tingkat biosotik

Banyak digunakan dalam perbandingan toksikologi indikator yang tercatat menengah (fisiologis, fungsional, biokimia, dll.) Dalam kontrol dan kelompok eksperimental organisme dapat dianggap hanya penilaian awal dari manifestasi toksik. Perlu untuk mengetahui bagaimana peningkatan beban beracun pada fungsi dan stabilitas populasi alam dan biokenosis dipengaruhi. Hanya dalam hal ini, dalam toksikologi ekologis, kita dapat berbicara tentang tingkat dampak yang aman.

Hubungan antara besarnya beban beracun dan tingkat keparahan efek toksik pada toksikologi kuantitatif biasanya diwakili sebagai ketergantungan dosis - efek yang dinilai atau alternatif. Sebagai argumen dalam kecanduan dosis, isi zat beracun dalam objek paling sering digunakan. lingkungan luar atau dalam organisme yang dipelajari. Efek toksik mencerminkan respons sistem biologis dari level yang sesuai.

Misalnya, sebagian besar penulis didasarkan pada kekakuan tinggi timbal, merkuri dan logam berat lainnya ke SH-kelompok molekul protein, mereka mematuhi peran utama mekanisme ini dalam pengembangan keracunan. Pemblokiran kelompok-kelompok ini diimplementasikan oleh berbagai reaksi fisiologis, biokimia dan fungsional dari organisme dan sistem organisme. Ketergantungan dosis pada koordinat "Tingkat zat beracun dalam tubuh - penurunan aktivitas enzim" sehubungan dengan sistem enzim tertentu dilihat pada Gambar. 8.3. Pada dosis toksikan tertentu, SCR1 mulai mengurangi aktivitas sistem enzim masing-masing hingga penindasan lengkapnya. Secara alami, dengan penghambatan tertentu dari sistem ini (pencapaian tingkat efek toksik yang sesuai dengan CCR2 memanifestasikan dirinya kekalahan dari struktur seluler individu dan fungsinya yang paling sensitif terhadap jenis keracunan ini (lihat Gambar 8.3., B ). Et al. Mencatat bahwa transisi perubahan kuantitatif pada keadaan kualitatif baru (efek alternatif) sesuai dengan manifestasi tanda-tanda keracunan pada tingkat organisasi biologis berikutnya, yang lebih tinggi. Dalam kasus kami, ketergantungan dinilai pada Level molekuler pada nilai ambang batas TCR2 tertentu mengarah pada efek alternatif pada tingkat jaringan dan organ. Kekalahan fungsi tubuh naik beban beracun mencapai nilai ambang batas berikutnya dari UKR3, di mana kematian tubuh dimungkinkan. Ada jumlah kritis individu tertentu dalam populasi organisme, di bawah keberadaannya tidak mungkin (lihat Gambar 8.3., b).

Ara. 8.3. Efek toksik dari sistem biologis molekul (a), kain sel (b), populasi (b) dan biosotik (g). SCR1, SKR2, SCR3, SCR4, nilai ambang batas yang sesuai dari tingkat faktor beracun.

Ada alasan untuk berasumsi bahwa situasi kritis ini sesuai dengan persentase tertentu dari individu "yang terkena dampak". Ketergantungan yang dinilai "Tingkat faktor beracun adalah jumlah" individu yang terkena "adalah dasar untuk transisi ke estimasi alternatif nasib tingkat berikutnya dari organisasi komunitas organisme, biokenosis.

Terlepas dari sifat yang disederhanakan dari contoh dalam diskusi, kita dapat berbicara tentang prinsip-prinsip umum manifestasi efek toksik pada berbagai tingkat sistem biologis yang menentukan bidang kepentingan berbagai bidang toksikologi dan ekotoksikologi mereka, serta metodisnya kesatuan.

Dalam organisme nyata, banyak sistem dengan toleransi yang berbeda dalam kaitannya dengan faktor racun tertentu terpapar paparan. Kehadiran berbagai manifestasi beracun tak terhindarkan memperluas jangkauan dosis yang ada. Pada setiap tingkat integrasi berikutnya (terorganisir, populasi, biosotik) ada proses kekalahan spesifik dan kompensasinya.

Akibatnya, populasi atau biokenosis sebagai sistem individu yang saling terkait atau pengelompokannya sudah disebabkan oleh perbedaan aslinya, itu ditandai dengan keanekaragaman respons terhadap pengaruh eksternal. Ada semacam cadangan variabilitas internal tetap yang ditundukkan, yang memanifestasikan dirinya, di satu sisi, dalam berbagai reaksi dari kelompok subpopulasi individu untuk polusi beracun pada media; Di sisi lain, itu disebabkan oleh adanya populasi spesifik dan mekanisme biocenotik untuk kompensasi untuk perubahan merugikan dalam struktur dan fungsi sistem yang disebabkan oleh faktor beracun.

Sehubungan dengan sifat dosis yang dibicarakan di atas - efeknya harus memperhitungkan keadaan berikut:

· Penilaian kuantitatif dosis melibatkan memperhitungkan efek toksik, mencerminkan tidak hanya tingkat rata-rata zat beracun dalam objek lingkungan eksternal atau dalam organisme, dan spesifik populasi dan biokenosis sebagai objek heterogen, yang elemen-elemennya mengalami efek toksik dari berbagai intensitas. Misalnya, ini mungkin konten umum atau aliran racun, dibagi menjadi komponen terpisah yang sesuai dengan struktur populasi atau biokenosis.

· Demikian pula, estimasi efek harus mencakup beberapa indikator integral dari status sistem secara langsung mengendalikan stabilitas struktur dan fungsinya. Misalnya, indikator kesuburan, area yang ditempati, kelangsungan hidup, kelimpahan, keragaman spesies, dll.

· Dalam menilai efek toksik dalam sistem biologis tingkat overshoot, perlu untuk melanjutkan dari manifestasi utama toksisitas pada tingkat molekuler, kain sel dan organisomik.

· Perlu untuk memperhitungkan lebih besar daripada untuk sistem lain, peran faktor lingkungan eksternal dalam pelaksanaan efek toksik.

Terlepas dari kenyataan bahwa indikator efek toksik dan efek yang diperkenalkan dalam toksikologi lingkungan sebagian besar mirip dengan yang digunakan dalam kebersihan (yang disebut pendekatan epidemiologis), ketergantungan yang memantulkan, misalnya, jumlah objek, intensitas proses kehancuran, Produktivitas biokenosis, dll., Hanya berlaku dalam toksikologi ekologis.

Peningkatan pemeliharaan zat beracun di lingkungan eksternal, dan di atas semua dalam tanah, selalu mengarah pada peningkatan konsentrasi zat-zat ini dalam organisme tanaman dan hewan. Tampaknya situasinya sangat sederhana: sudah cukup untuk mengetahui isi zat beracun di objek lingkungan eksternal untuk memprediksi akumulasi mereka dalam vegetasi, menurut kandungan hewan-fitofag, dll., Dengan demikian menentukan beban beracun pada komponen individu biota.

Namun, dalam kondisi nyata, banyak mekanisme yang sulit memengaruhi proses-proses ini. Semua variasi manifestasi ini dapat dibagi menjadi dua kelompok faktor yang ada:

· Mosaik spasial dan perbedaan tingkat polusi wilayah yang ditentukan oleh spesifikasi dampak buatan manusia, kondisi lokal-iklim dan fisikokimia dari medium.

· Fitur ekologi komunitas tumbuhan dan hewan, termasuk spesies dan spesifikasi musiman ransum makanan, daya tahan habitat, aliran migrasi, dll.

Efek faktor lingkungan abiotik. Sebagai contoh, pertimbangkan efek keasaman media pada akumulasi beberapa zat beracun di biota. Salah satu polutan udara prioritas - pelepasan gas sulfur, sebagai akibat dari oksidasi yang ada penurunan pH air hujan (yang disebut "asam"). Drainase air hujan semacam itu melalui cakrawala tanah mengarah pada penurunan pH di perairan tanah dan badan air. Dengan demikian, transformasi tautan akhir emisi gas sulfur - ekosistem berair di mana polusi wilayah signifikan menumpuk dan, berdasarkan ini, konsekuensi beracun sebagian besar dimanifestasikan. Sebagai akibat dari pengasaman air di sungai dan badan air, efek diamati, terkait tidak hanya dengan efek toksik langsung pada hidrobi PH rendah, tetapi juga dengan pengaruh tidak langsung dari faktor-faktor lain.

Karena fakta bahwa bentuk elemen beracun yang larut secara fisiologis lebih aktif, beberapa faktor abiotik yang bersamaan termasuk kepentingan khusus, termasuk proses presipitasi, hidrolisis dan kompleksasi, pada akhirnya menentukan toksisitas elemen-elemen untuk biota reservoir alami. Untuk faktor-faktor tersebut meliputi:

· Adsorpsi elemen beracun pada partikel yang ditangguhkan atau hidroksil besi, mangan dan sejumlah elemen lainnya;

· Kehadiran anion di reservoir air, membentuk senyawa anorganik yang kurang rusak (sulfat, fosfat, karbonat, dll.), Berkores secara aktif oleh sedimen bawah;

· Kekakuan, salinitas dan pH reservoir air.

selain interaksi murni kimia, tanah mikrobiota dan reservoir dapat berpartisipasi dalam mengubah sifat metabolisme dan toksisitas sejumlah elemen. Jadi, kompleks bakteri tanah dan sedimen bawah sangat penting, yang dalam kondisi anaerob dan aerobik dapat berkontribusi untuk mengubah bentuk kimia sejumlah elemen beracun dan perubahan toksisitas terkait.

Contohnya adalah merkuri: proses intensif metilasi biologis adalah yang paling intens di lapisan permukaan sedimen bawah. Diketahui bahwa intensitas proses ini sebanding dengan ukuran pH medium berair. Dalam kondisi ini, akumulasi metil dan dimethyrritudi di fauna bawah dan plankton, dan pada saat yang sama hewan-hewan dari tingkat trofik berikut juga tergantung pada keasaman reservoir. Ini diilustrasikan dengan baik oleh data dan yang telah menetapkan ketergantungan langsung dari akumulasi merkuri dalam otot-otot bertengger, tergantung pada pH air barat laut danau Rusia (Gbr. 8.4.).

Dengan demikian, dalam ekosistem alami nyata, setiap polutan adalah sumber campuran komponen kompleks, akumulasi biologis yang biota dan toksisitasnya tidak dapat diramalkan .

Ara. 8.4. Ketergantungan kandungan merkuri di otot-otot bertengger dari pH air badan air [, 1996].

Peran ransum makanan . Karena ketergantungan konten dan bentuk kimia zat beracun dari parameter dicatat di atas lingkungan alami, itu membuatnya sulit untuk secara langsung mendefinisikan langkah-langkah efek toksik hanya dengan tingkat kontaminasi, maka estimasi dosis lebih dapat diterima dalam hal aliran zat beracun dalam komponen biota.

Ada dua cara untuk memasuki zat beracun ke benda-benda hidup dari biokenosis terestrial. Pertama, itu adalah aliran langsung toksikan dengan cara udara melalui debu tanaman, cahaya atau organ yang digantikan oleh hewan. Dalam ekosistem berair, ini adalah aliran langsung polutan dari air, misalnya, karena filtrasinya oleh organisme air.

Jalur kedua dikaitkan dengan akumulasi pendahuluan racun di tanah (untuk tanaman), vegetasi (untuk fitofag hewan), hewan (untuk karnivora). Dapat ditunjukkan bahwa jalur langsung penerimaan secara signifikan lebih rendah daripada asupan makanan senyawa beracun dari tanah ke tanaman dan lebih lanjut pada rantai makanan. Semua ini mendefinisikan peran khusus komposisi ransum makanan dalam akumulasi racun. Perlu dicatat bahwa dalam kondisi alami situasi ini hampir mustahil, di mana ada pengaruh hanya satu faktor toksik. Lebih sering ada masalah aksi gabungan dari beberapa racun. Menurut rekomendasi toksikologi, adduktivitas konsentrasi aktif diizinkan, dan total beban beracun ditentukan oleh penjumlahan konsentrasi zat beracun pada saluran pencernaan hewan, ditugaskan ke konsentrasi yang sesuai pada bagian latar belakang .

Penggunaan isi saluran pencernaan untuk memperkirakan tingkat beban beracun juga dibenarkan karena habitat tersebut ditandai, sebagai aturan, dengan mosaik polusi. Dalam hal ini, tingkat racun dalam makanan hewan dengan area hijauan yang luas memberikan beberapa penilaian integral dari beban toksik pada populasi.

Peran ransum makanan dalam penilaian efek toksik sangat signifikan ketika hewan dibandingkan dengan berbagai spesies yang hidup di daerah yang sama. Dalam mamalia kecil, level timbal di kerangka hewan dari berbagai spesies berbeda dalam 4-5 kali. Dengan konten kadmium di hati -, masing-masing, 50 kali (Gbr. 8.5.).

Menekankan peran faktor lingkungan dalam pembentukan beban beracun, kami perhatikan dengan jelas dimanifestasikan dengan spesifikasi penerimaan elemen beracun dalam organisme duplennik burung. Dengan habitat bersama dalam satu biotop yang terkontaminasi dengan logam berat, isi yang terakhir dalam makanan lalat yang berkembang adalah 1,4-3,0 kali lebih tinggi dari tit besar, dan total beban yang dibuat oleh peningkatan kadar timbal, seng, kadmium Dan tembaga dalam ransum, melebihi ini di wilayah latar belakang untuk semua jenis, masing-masing, 10 dan 3,8 kali. Keadaan ini juga disebabkan oleh fitur lingkungan dari spesies dan ditentukan oleh perbedaan yang agak halus dalam spesifik ransum dan wajah pakan. Jika tit besar mengumpulkan makanan di mahkota pohon (bagian utama dari diet terdiri dari Katalsa Ceko, maka Mukholovka-Pestrushka lebih fleksibel, komposisi pakannya sangat beragam dan seringkali tergantung pada sifat biotop. Diet ini mencakup serangga yang parah dan kotor, termasuk banyak konsekuensi sekunder.

Ini adalah karakteristik bahwa perbedaan spesies dalam akumulasi tingkat unsur-unsur beracun yang disebabkan oleh spesifikasi diet pangan, semakin tinggi polusi keseluruhan lingkungan alam.

Jenis mamalia kecil

I - mouse hutan; II - harvest Mouse.; III - Voles Abu-abu; Iv - roda merah; V - Red Wheels; Vi - burzubka.

Peran heterogenitas spasial dan ekologis dan fungsional alamsistem. Momen paling penting menentukan tingkat akumulasi beracun elemen Komponen Biota - Heterogenitas Spasial Terry thoria. Dalam kondisi nyata, faktor iklim lingkungan menunjukkan intermiten mereka dalam banyak skala temporal spasial dan membentuk beberapa mosaik ekologis habitat populasi alami, sehingga menentukan struktur mereka. Mosaik alami medium alami memaksakan inhomogenitas bidang polusi yang disebabkan oleh aliran udara yang tidak rata, fitur medan dan parameter geografis lainnya dari wilayah tersebut. Dengan demikian, perbedaan konten zat beracun dalam objek biologis, yang berarti bahwa aliran polutan, yang dimasukkan dalam siklus zat secara keseluruhan dalam biokenosis melalui kelompok spasial yang terpisah dari organisme, adalah cerminan dari pengaruh gabungan alami dan faktor teknologi.

Masalah degradasi beracun dari wilayah ini berprinsip. gerakan spasial. benda biologis. Ini mengacu pada kemungkinan mempertahankan populasi "yang terpengaruh" dan biogeokenosis karena pengisiannya yang konstan oleh tanaman dan hewan dengan situs yang lebih bersih atau tidak pugeran.

Pada saat yang sama, pengisian fitokenosis terbatas pada kemungkinan dispersi spasial biji atau nada vegetatif. Populasi hewan biasanya lebih banyak bergerak secara spasial, masuknya konstan individu dari wilayah murni dapat secara signifikan "encerkan" populasi daerah yang terkontaminasi. Dengan demikian, ukuran paparan toksik, ditentukan oleh isi racun pada organisme hewan, mungkin tidak hanya bergantung pada pencemaran langsung dari situs tersebut, tetapi juga dari keberadaan sejumlah habitat pembersih, dari mana masuknya migrasi permanen hewan adalah bisa jadi.

Seperti disebutkan di atas, beban beracun pada hewan dengan area hijauan yang luas, serta gerakan migrasi mereka, sampai batas tertentu mengintegrasikan heterogenitas spasial polusi beracun pada medium. Namun, volume dan komposisi ransum tersebut mencirikan tidak hanya habitat, tetapi mencerminkan kebutuhan energi dari populasi individu dan kelompok subpopulasi organisme. Keadaan yang terakhir seringkali menyebabkan perbedaan pada kadar racun yang diakumulasikan oleh spesies individu dan kelompok-kelompok intrapopulasi.

Banyak data ditampilkan keunikan Usia. akumulasi zat beracun. Jadi, dalam mamalia kecil, level maksimum ditandai dengan hewan tertua yang luar biasa; Tingkat yang lebih kecil - dalam setengah lengan dan segmen yang belum matang.

Merayakan perbedaan seksual. dalam akumulasi zat beracun. Paling sering, level yang lebih tinggi dirayakan pada pria. Hal ini mungkin disebabkan oleh kebutuhan untuk memiliki potensi energi yang lebih tinggi karena peran mereka dalam menjaga struktur hirarkis aktif populasi. Ini dan fitur-fitur lain dari ekologi laki-laki dan perempuan yang hidup dalam kondisi alami (aktivitas harian hewan, ukuran situs individu, partisipasi dalam reproduksi, dll.) Kemungkinan akan dikurangi menjadi biaya energi hewan dan sebagai hasilnya dari ini dengan jumlah makanan yang dikonsumsi dan memasuki zat beracun.

Kami mencatat sekali lagi pola penting yang sesuai dengan diferensiasi maksimum hewan (spesies, usia, jenis kelamin) untuk akumulasi zat beracun dimanifestasikan sejauh ini sebagai kontaminasi habitat.

Fakta-fakta yang dikutip di atas menunjukkan itu level beracun elemen yang terakumulasi oleh komponen biota tidak hanya bergantung dari tingkat emisi buatan manusia (ini jelas), tetapi juga sebagian besar dikendalikan oleh sejumlah faktor eksternal lingkungan, serta proses intrapopulasi esensial. Racun, sistem alami yang mencemari, dimasukkan dalam sirkulasi biologis karena aktivitas vital tumbuhan dan populasi hewan. Pada saat yang sama, populasi, menjadi sistem kelompok individu yang heterogen yang saling terkait, memodifikasi aliran ini sesuai dengan kekhasan lingkungan-fungsional mereka, sehingga menentukan heterogenitas akumulasi tingkat racun dan respons terhadap dampaknya.

Secara alami, ukuran paparan toksik, dianggap sebagai dosis (dalam toksikologi itu adalah beban tubuh), tidak dapat ditandai dengan beberapa nilai rata-rata konten racun di biota. Ukuran seperti itu harus mencerminkan, di satu sisi, variabilitas proses pertukaran organisme individu yang mengarah pada variabilitas kadar racun yang diakumulasikan oleh mereka dalam kelompok homogen, di sisi lain, untuk memperhitungkan perbedaan dalam indikator ini kelompok subpopulasi.

Sebagai reaksi ekotoksologis sistem populasi Pertimbangkan efek efek toksik langsung dan efek yang dimediasi (dimodifikasi) mekanisme populasi dan lingkungan alami.

Efek dari tindakan toksik langsung.Jelas bahwa tanda-tanda lesi yang disebabkan oleh akumulasi racun dalam organisme mamalia dan secara rinci yang dipertimbangkan dalam kerangka toksikologi harus dilakukan tidak hanya pada mamalia dari populasi alami, tetapi juga dengan spesifikasi tertentu dalam biotes lainnya. Secara signifikan, efek pengaruh toksik langsung dapat diisolasi pada tingkat molekuler dan kain fungsi sistem biologis. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa dengan adanya mekanisme homeostatic endogatik yang kuat, indikator subborganisme dikenakan tingkat kecil yang dipengaruhi oleh perubahan kondisi habitat. Penting juga bahwa saat ini mengembangkan metode kuantitatif untuk mendiagnosis penyimpangan tersebut.

Salah satu indikator paling jelas dari tindakan toksik langsung adalah perubahan biokimiawi, hingga tingkat terbesar khusus untuk efek racun spesifik. Ini dikenal dari toksikologi bahwa penerimaan banyak xenobiotik dalam organisme hewan berdarah hangat dirangsang oleh generasi bentuk oksigen aktif. Dalam gangguan atau kelebihan mekanisme molekuler inaktivasi radikal ini, dimungkinkan untuk memperkuat proses oksidasi radikal bebas dan akumulasi produk peroksidasi lipid. Pemblokiran proses ini dilakukan karena antioksidan endogen - vitamin A dan E. Akumulasi produk peroksidasi lipid lipid dalam kondisi polusi beracun pada medium ini terkait dengan penipisan sumber daya pelindung endogen ini. Konsekuensi dari ini adalah pelanggaran terhadap struktur biomembran dan sistem enzim metabolisme Xenobiotik, I.E., manifestasi tanda-tanda keracunan. Gangguan biokimia yang paling jelas dapat didiagnosis pada hewan yang permanen dalam kondisi efek toksik.

Itu ditunjukkan, misalnya, bahwa di hati anak-anak ayam besar di zona kontaminasi, intensitas intensitas peroksidasi lipid hampir dua kali lipat indikator yang murni. Gambar serupa - di Mukholovka-Pestrushka. Level yang dicatat berkorelasi dengan baik dengan akumulasi timah, seng, tembaga di kerangka anak ayam. Untuk spesies yang sama, tingkat vitamin E yang andal dan hampir ganda dan A di hati anak-anak ayam yang terkontaminasi dicatat. Indikator terbaru juga berkorelasi dengan logam berat dalam organisme.

Mengevaluasi efek dari efek toksik langsung, perlu diingat bahwa indikator yang dibahas terdaftar dalam organisme yang hidup dalam kondisi alami. Ini berarti bahwa individu individu dengan manifestasi maksimum tanda-tanda keracunan yang tidak memenuhi persyaratan habitat ketat untuk alasan ini dapat dihilangkan dari populasi.

Namun, dalam hal apa pun, lingkungan alam bertindak sebagai filter khusus yang mengoreksi indikator ini. Itulah sebabnya, berbeda dengan eksperimen laboratorium dalam kondisi alami, dengan tingkat laboratorium yang setara terhadap beban toksik, ditentukan oleh isi zat beracun pada objek lingkungan, seringkali tidak mungkin untuk mendiagnosis pada hewan yang adanya tanda-tanda racun langsung spesifik .

Kami memberikan contoh yang menggambarkan hal di atas. Diketahui bahwa sebagian besar polutan lingkungan alami mengarah pada manifestasi tanda-tanda lesi yang diucapkan dengan baik baik perangkat perifer dan CNS. Manifestasi neurotoksik diamati, sebagai aturan, pada tingkat dampak yang rendah sebelum lahan klinis lainnya. Pergeseran neuropsikis yang ditentukan, yang diekspresikan dalam mengubah laju reaksi terhadap stimulus luar dan perilaku hewan, memimpin tidak hanya pada perubahan status zoosocial hewan, tetapi juga untuk reaksi hewan yang tidak memadai untuk bahaya. Ini ditunjukkan pada hamster rusa ketika hewan-hewan yang diracuni dildrin dengan tajam mengurangi reaksi terhadap bayangan predator. Sudah, hewan seperti itu harus dieliminasi dari populasi.

Meskipun jelas dalam kasus-kasus ini, persyaratan langsung dari efek toksik dengan asupan polutan pada organisme hewan, indikator yang dibahas tidak dapat dianggap sebagai efek dari tingkat overshoot, I.E., efek ekotoksikologis. Sebaliknya, yang lain. Tanggapan ekotoksikologis dari sistem akan ditentukan tidak begitu banyak keparahan biokimiawi atau penyimpangan lainnya, sebagaimana disebabkan oleh perubahan dalam struktur populasi karena, misalnya, penurunan jumlah kelompok organisme yang paling sensitif untuk toksik.

Peran lingkungan alami dalam pelaksanaan efek ekotoksikologis. Dalam masalah dalam diskusi, penting itu populasi alami evolusi bukansiap menjawab polusi kimia dari medium. Ini berarti bahwa reaksi sistem semacam itu pada beban beracun tidak melampaui kerangka "tradisional" mereka, khas sistem tingkat respon yang terlalu berharga terhadap perubahan dalam kondisi alami, iklim dan lingkungan lainnya untuk mereka.

Sejumlah karakteristik populasi umum dapat dianggap sebagai respons terhadap populasi pada beban beracun: indikator morfologis (eksterior dan interior, indeks organometrik, dll.), Indikator produktivitas dan kelimpahan, agen struktur pertanian, dll. Dengan yang tidak diragukan lagi Pentingnya dan indikator lain dari efek ekotoksikologis, kelayakan populasi adalah proses reproduksi yang memungkinkan yang terakhir untuk mempertahankan jumlahnya dalam media yang tercemar secara kimia.

Proses populasi yang paling penting ini adalah beberapa tahap dan tahapan berturut-turut. Ketika menganalisis keadaan populasi mamalia kecil dalam zona pencemaran intensif medium, logam berat ditandai: 1) oogenesis, di mana telur matang terbentuk di ovarium betina dari oosit primer; 2) periode prenatal (embriogenesis); 3) Periode postnatal, yang mencakup perkembangan hewan dari saat lahir pubertas dan partisipatif dalam reproduksi.

Ditemukan bahwa kehilangan maksimum (95%), sama pada latar belakang dan area yang terkontaminasi, berlangsung dalam proses ogenesis. Yang paling tahan adalah tahapan embriogenesis, di mana kerugian reproduksi tidak melebihi 20%. Kerugian tinggi ditandai dengan tahap perkembangan postnatal, mencapai 55% di wilayah yang terkontaminasi dengan 20% dari kerugian di lokasi latar belakang. Perbandingan kerugian reproduksi menunjukkan bahwa peran faktor racun pada tahap pembentukan sel genital dan perkembangan intrauterin diekspresikan dengan lemah, menunjukkan manifestasi kecil dari efek toksik polutan dalam organisme perempuan. Pengaruh terbesar dicatat untuk periode postnatal, yang mencakup perkembangan individu sejak lahir hingga momen pubertas dan partisipasi dalam reproduksi. Selama periode ini, manifestasi toksisitas berhubungan langsung dengan kualitas habitat.

Peran proses migrasi.Pengaruh faktor-faktor beracun yang dibahas di atas pada indikator tahap individu dari proses reproduksi secara unik belum menentukan nasib populasi dan keberadaannya yang berkelanjutan. Kemampuan untuk mempertahankan angka sangat penting. Banyak penulis menekankan bahwa migrasi hewan melakukan fungsi yang paling penting dalam menjaga jumlah penduduk. Pada saat yang sama, diperhatikan bahwa peran dan intensitas proses migrasi dalam mamalia kecil secara khusus diintensifkan pada habitat pesimal dari asal alami dan antropogenik. Berdasarkan analisis kurva, tangkapan pendayung merah ditunjukkan bahwa dalam gradien beban toksik sebagai kualitas perubahan medium berubah, ada perubahan mantap dalam kelimpahan hewan yang menetap dan migrasi. Pada saat yang sama, kelimpahan individu yang menetap secara alami meningkat sebagai kualitas medium, habitat dipulihkan, mencapai maksimum dalam zona beban beracun lemah dan pada latar belakangnya. Yang paling jelas sebagai peningkatan beban beracun meningkatkan pangsa migran dalam populasi mamalia kecil.

Dalam kondisi habitat yang sangat terdegradasi di dekat sumber emisi toksik, penciptaan pemukiman yang stabil dari individu yang diselesaikan adalah sulit, yang menunjukkan disfungsi ekstrem habitat untuk spesies ini dan ketidakmungkinan adanya siklus hidup penuh. Populasi batang merah dalam kondisi ini terutama diwakili oleh migrasi individu dari simpanan yang berdekatan yang lebih menguntungkan yang terletak pada jarak yang jauh dari sumber polusi.

Metode pemodelan matematika menunjukkan bahwa area lesi beracun langsung di mana populasi mamalia kecil secara dramatis menurun atau benar-benar menghilang, tergantung pada kondisi spesifik. Jika polusi beracun intensif mencakup stasiun habitat yang paling menguntungkan, dan area yang berdekatan dengan lemah memastikan pengisian populasi hewan dengan mengorbankan migran, total area kerusakan dapat secara signifikan melebihi wilayah polusi intensif (Gbr. 8.6 saya).

Pilihan yang berlawanan juga dimungkinkan ketika kehadiran pengaruh beracun yang berlimpah dan hewan yang cocok wilayah yang cocok dapat mempertahankan jumlahnya pada tingkat yang cukup tinggi, membatasi zona lesi beracun karena perpindahan migrasi (Gbr. 8.6.ii).

ada "biogeokenosis yang baik oleh titik awal untuk mempelajari respons ekosistem dengan efek toksik dapat menjadi studi saham dan dinamika akumulasi bahan organik. Dalam fitoken alami, dimungkinkan untuk mengevaluasi fitomass tanah dan bawah tanah , cadangan bahan organik mati asal tanaman, pertumbuhan berair musiman atau satu tahun, satu. Selain itu, ada metode yang secara langsung mengkarakterisasi produktivitas penutup vegetasi, kecepatan proses destruktif, dll. Indikator ini berkumpul memungkinkan untuk menyimpulkan keseimbangan proses menumpuk zat dan energi dengan beban mereka, untuk mengevaluasi apakah sistem ini dalam kaitannya dengan orang lain. "Donor" atau "akseptor", yaitu, apakah itu melakukan fungsinya dalam kaitannya dengan yang alami sistem skala yang lebih besar. Ini penting, karena untuk menilai keadaan ekosistem, pilihan skala spasial kompleks alami yang dipertimbangkan dimainkan. Di Menurut kata-kata, indikator status dapat "buruk" di tingkat lokal, tetapi obligasi spasial dapat sampai batas tertentu untuk mengkompensasi penyimpangan ini pada tingkat kompleks skala besar yang lebih besar.

Kelompok indikator lain dikaitkan dengan keanekaragaman biologis ekosistem alami. Menurut Hukum Keanekaragaman Essbi yang diperlukan, sistem hanya kemudian memiliki ketahanan tinggi untuk memblokir gangguan eksternal dan internal ketika memiliki keragaman internal yang cukup. Oleh karena itu, indikator keanekaragaman hayati dapat dianggap sebagai penilaian keadaan ekosistem.

Indikator keanekaragaman hayati seperti itu termasuk komposisi spesies komunitas. Invasi seseorang untuk ekosistem alami, termasuk polusi toksik mereka, disertai dengan hilangnya beberapa spesies paling tidak resisten, dan penggantian mereka yang lebih berkelanjutan dengan pandangan dan bentuk-bentuk mengarah pada perubahan spesies dominan dan perubahan dalam struktur masyarakat .

Sebagai contoh, kami menyajikan publikasi di mana dinamika populasi dan keragaman spesies mikroflora tanah di area Chernobyl NPP dianalisis. Data dari pesan adalah kasus jarang memulihkan kualitas biogeokenosis alami, ditentukan oleh indikator keanekaragaman hayati. Telah didirikan bahwa jumlah total mikroartropoda pulih 2-3 tahun setelah kecelakaan karena organisme tanah kecil yang hidup dalam, keanekaragaman hayati mereka hanya mencapai 50% dari kontrol selama 5 tahun, dan sejak 1993, pemulihan keanekaragaman hayati hayati yang dangkal spesies dimulai. Jumlah jenis di semua cakrawala tanah mencapai saat ini 75-80 % dari kontrol.

Sudah diketahui bahwa komunitas klimaks ditandai dengan keseimbangan terbesar dari proses produk dan penghancuran bahan organik. Dalam hal ini, kami menekankan bahwa munculnya jenis organisme baru dengan tegas menunjukkan pergeseran dalam proses ini. Peningkatan keragaman spesies di komunitas klimaks dan, bahkan lebih, penurunannya tidak menguntungkan untuk stabilitas sistem alami, tetapi menunjukkan awal dari restrukturisasi struktural dan hilangnya stabilitas. Indikator-indikator ini secara langsung mencerminkan degradasi sistem alami, perubahan habitat dan munculnya munculnya spesies baru dengan pengurangan umum dalam kelimpahan populasi hewan.

Kompleksitas dan ambiguitas yang dicatat dari diagnosis keadaan ekosistem alami tidak mengecualikan kebutuhan untuk memperkenalkan beberapa pendekatan terpadu, yang memungkinkan untuk mengklasifikasikan wilayah tersebut sesuai dengan tingkat kerugian lingkungan. Pada tahap sekarang, tugas ini diselesaikan dalam kerangka hukum Federasi Rusia "tentang perlindungan lingkungan lingkungan", menurutnya gradasi berikut wilayah dalam tingkat pelanggarannya diperkenalkan.

Bagian dari wilayah Federasi Rusia, di mana "sebagai akibat dari kegiatan ekonomi dan lainnya, perubahan negatif yang berkelanjutan di lingkungan, mengancam kesehatan populasi, keadaan sistem ekologi alami, tanaman genetik dan dana hewan, diumumkan zona lingkungan yang ekstrem (Seni. 58).

Bagian dari Federasi Rusia, di mana sebagai akibat dari kegiatan ekonomi "Ada perubahan dalam lingkungan, yang menyebabkan kemunduran yang signifikan dalam kesehatan masyarakat, pelanggaran keseimbangan alami, penghancuran sistem lingkungan, degradasi flora dan fauna," adalah zona bencana ekologis (Seni. 59).

Pada tahun 1992, dalam urutan hukum, Kementerian Perlindungan Lingkungan Hidup dan Sumber Daya Alam Federasi Rusia menyetujui kriteria untuk menilai situasi lingkungan wilayah untuk mengidentifikasi bidang-bidang situasi lingkungan darurat dan zona bencana lingkungan ", menurut yang ada beberapa tahap penghancuran ekosistem alami.

Area risiko lingkungan Peningkatan area dengan penurunan produktivitas biologis dan stabilitas ekosistem sambil mempertahankan kemungkinan memulihkan keadaan alami mereka. Pada tanah seperti itu, diasumsikan secara alami mengurangi penggunaannya dan peningkatan superfisial mereka direncanakan. Bagian dari wilayah yang sebagian terganggu tidak boleh melebihi 5-20% dari total area. Perhatikan bahwa bahkan normal, I.E., dalam ekosistem yang stabil tanpa pengaruh antropogenik eksplisit, area relatif dari lahan yang terganggu dapat mencapai 5 %. Kadang-kadang tingkat degradasi ekosistem alami dapat ditentukan berdasarkan kecepatan transformasi antropogenik wilayah yang dipertimbangkan. Ekosistem dapat dianggap stabil jika tidak lebih dari 0,5% dari wilayah mereka dikonversi setiap tahun. Zona risiko lingkungan ditandai dengan tingkat transformasi 1-2% dari area per tahun.

Zona krisis ekologis (Situasi lingkungan darurat) termasuk wilayah dengan penurunan kuat dalam produktivitas biologis dan kerugian stabilitas, sulit untuk memulihkan pelanggaran ekosistem, yang hanya mengangkok penggunaan ekonomi selektif dan memerlukan peningkatan dalam kondisi mereka. Area seperti itu dapat mencapai 20-50% dari seluruh wilayah krisis lingkungan, dan kecepatan transformasi antropogenik adalah 2-3% per tahun.

Zona bencana ekologis (Bencana lingkungan) termasuk wilayah dengan kehilangan produktivitas penuh, praktis tidak dipulihkan oleh pelanggaran yang sepenuhnya mengecualikan wilayah ini dari penggunaan ekonomi dan membutuhkan peningkatan adat (misalnya, penggantian penutup tanah). Bagian lahan yang terganggu dalam hal ini melebihi 50% dari seluruh wilayah wilayah bencana lingkungan. Kecepatan transformasi antropogenik pada zona tersebut mencapai 4% atau lebih area per tahun.

Perlu dicatat bahwa hanya pakar ahli yang dapat diberikan pada penilaian akhir tingkat pengaruh, hanya para ahli yang memperhitungkan semua fitur wilayah, yang dapat dipertimbangkan oleh kompleks alami individu, suntikan air, arugasi, dan hanya dalam beberapa kasus bidang administrasi. Menurut beberapa perkiraan, zona bencana lingkungan ada di Rusia dari 1 hingga 16% dari total area.

Perhatikan bahwa peringkat input wilayah harus dipertimbangkan sebagai kompromi paksa antara keadaan ekonomi saat ini dan persyaratan objektif manajemen lingkungan rasional.

Memberikan penilaian umum tentang masalah toksikologi lingkungan untuk sistem peringkat biogeoketika, kami mencatat perkembangan modern mereka yang tidak memadai. Ini terhubung dengan sejumlah keadaan objektif: kompleksitas tinggi organisasi struktural dan fungsional dan dinamis dari sistem lingkungan. Nonlinearitas reaksi mereka terhadap dampak toksik tidak, sebagai aturan, secara kuantitatif memprediksi reaksi mereka, efek kerusakan. Variabilitas indikator yang tinggi yang mengkarakterisasi keadaan sistem tersebut ditentukan tidak hanya dengan sifat acak fluktuasi mereka, tetapi juga struktur itu sendiri. Kehadiran "Memori" dalam Sistem Lingkungan: Perilaku sistem tergantung pada sejarahnya, sehingga untuk prediksi reaksi terhadap dampak, tidak cukup untuk mengetahui kondisinya saat ini, perlu dilakukan Akun pola proses evolusi ekosistem spesifik dan tahapan sukkessia yang sesuai.

Semua dicatat secara signifikan mempersulit dan membuatnya tidak mungkin untuk memformalkan reaksi sistem tingkat biosotik dalam bentuk efek dosis. Penilaian Keadaan Viabilitas, Stabilitas dan Cadangan Kemampuan sistem lingkungan yang terpapar efek toksik, pada tahap ini hanya mungkin berdasarkan pengalaman dan ilmiah umum, termasuk intuitif, representasi

Toksisitas zat dari kelompok tergantung pada komposisi kimianya, jumlah yang mempengaruhi tubuh, jalur pendapatan, mekanisme dan durasi tindakan, kondisi lingkungan eksternal, sensitivitas, keadaan awal tubuh dan sejumlah faktor.

Jenis toksisitas

Ini dipisahkan oleh toksisitas zat akut dan kronis, sehingga menentukan efeknya pada tubuh dan bahaya bagi manusia. Perlindungan tanaman terutama digunakan dengan toksisitas akut, yang memberikan efek cepat pada organisme berbahaya. Dalam kasus khusus di mana penggunaan dalam jumlah besar adalah bahaya bagi organisme yang bermanfaat dan manusia, toksisitas kronis mereka digunakan, memperkenalkan saham kecil dari zat keracunan ke umpan dan memperbarui umpan ini setiap hari selama seminggu (misalnya, penggunaan darah antikoagulan -).

Faktor-faktor yang mempengaruhi toksisitas

Untuk berbagai organisme Ukuran toksisitas adalah dosis - jumlah zat keracunan per unit pengukuran objek yang menyebabkan efek tertentu. Ini dinyatakan dalam satuan massa dalam kaitannya dengan unit massa objek yang sedang dirawat (μg / g, mg / kg), volume (konsentrasi dalam μg / ml, mg / l) atau objek (μg / bagian). Dalam menilai toksisitas suatu zat, hukum biologis secara keseluruhan dari pengembangan makhluk hidup selalu diperhitungkan: kelayakan spesies ditentukan oleh tingkat heterogenitas populasinya. Berdasarkan hal ini, penilaian dilakukan dengan menggunakan sejumlah organisme tertentu dan untuk indikator rata-rata tertentu. Dosis efek 50% paling sering digunakan (penindasan beberapa proses vital) atau 50% dari kematian organisme eksperimental. Dalam kasus pertama, dosis ini dilambangkan sebagai dosis efektif unit 50, pada saat yang kedua disebut mematikan, atau SD 50 atau 50. Indikator-indikator ini juga digunakan untuk menentukan tingkat keberlanjutan populasi ke dan selektivitas terhadap jenis organisme tertentu.

Sesuai dengan gagasan modern tentang racun, setiap agen kimia setelah masuk ke tubuh harus melakukan kerjasama dengan reseptor kimia tertentu, yang bertanggung jawab atas perjalanan reaksi biokimiawi yang vital. Reseptor semacam itu disebut "tempat tindakan." Toksisitas tubuh untuk tubuh akan tergantung pada seberapa banyak racun telah mencapai tempat tindakan, berapa banyak dan untuk jam berapa reaksi biokimial diblokir, serta apa nilai reaksi ini untuk aktivitas vital tubuh ini diblokir. Untuk alasan ini, faktor apa pun yang mempengaruhi proses zat dalam tubuh, "perilaku" di dalamnya dan interaksi dengan reseptor menyebabkan perubahan toksisitas.

Juga, toksisitas substansi untuk organisme hidup tergantung pada dosis toksik dan durasi paparan. Dalam kisaran tertentu dengan meningkatnya dosis dan paparan, efek meningkat secara proporsional.

Durasi eksposisi paling tergantung pada bahan kimia, daya tahan panas dan fotostabilitas, serta dari volatilitas zat. Zat usia yang gigih kimia dan muda terakhir disimpan pada tanaman dan di tanah. Efektivitas dan durasi aksi piretroid sintetis sebagian besar ditentukan oleh fotobilitas mereka.

Dari kondisi lingkungan eksternal, efek terbesar pada toksisitas suhu. Di bawah dampaknya dimungkinkan untuk mengubah aktivitas kedua zat itu sendiri dan reaksi tubuh. Dengan meningkatnya suhu, kerugian dari permukaan yang dirawat meningkat, tetapi secara bersamaan dapat meningkatkannya, misalnya, dalam pembentukan zat beracun lebih beracun (transisi isomer thiol dalam tiol). Pada saat yang sama, dalam kondisi suhu optimal, organisme menjadi lebih sensitif terhadap zat beracun karena peningkatan proses metabolisme.

Semua faktor tanah yang memengaruhi keselamatan di tanah akan berdampak pada toksisitas obat-obatan. Dengan peningkatan isi bahan organik dan atau partikel padat di tanah, penyerapan meningkat tajam. Akibatnya, jumlah substansi dalam larutan tanah berkurang, efektivitasnya berkurang dan, sebagai hasilnya, tingkat konsumsi harus ditingkatkan.

Toksisitas racun juga tergantung pada tingkat difusi aktif atau pasif zat melalui berbagai kain. Semakin tinggi laju penetrasi, semakin besar poolingousness dari senyawa, karena kemungkinan untuk itu dan deposit dikurangi. Dalam banyak organisme, ada juga hambatan struktural internal yang mencegah penetrasi zat beracun ke pusat-pusat vital.

Toksisitas racun yang menembus tempat tindakan tergantung pada tingkat kesamaan molekul toksin dengan molekul reseptor. Kebutuhan akan kesamaan molekul tersebut dikonfirmasi oleh fakta bahwa toksisitas banyak zat tergantung pada struktur molekul dan pengaturan spasial atom. Aktivitas insektisida dari piretroid sintetis tergantung pada jumlah stereoisomer aktif dalam persiapan. Ketergantungan ini ditandai dalam fungisida dari sekelompok triazoles (Metaxyl), Y - turunan dari asam aryloxyphenoxypropionic, dll.

Indikator toksisitas

Seperti yang telah disebutkan, ukuran universal toksisitas untuk organisme berbahaya adalah dosis zat keracunan - jumlah obat yang menyebabkan efek tertentu. Biasanya dinyatakan dalam satuan massa dalam kaitannya dengan satu unit massa organisme jahat (dalam miligram per kilogram).

Indikator toksisitas dilambangkan dengan simbol huruf dengan indikasi efek:

• Sd (dosis fatal) \u003d (

Proses beracun ini disebut pembentukan dan pengembangan reaksi biosystem terhadap pengaruh toksikan, yang menyebabkan kerusakannya (yaitu, pelanggaran fungsinya, viabilitas) atau kematian disebut proses toksik.

Mekanisme untuk pembentukan dan pengembangan proses toksik, karakteristik kualitatif dan kuantitatifnya terutama ditentukan oleh struktur zat dan dosis aktifnya. Namun, formulir di mana proses toksik dimanifestasikan, tidak diragukan lagi tergantung pada jenis biologis. objek, sifatnya.

Manifestasi dari proses toksik sebelumnya ditentukan oleh tingkat organisasi objek biologis, di mana toksisitas zat (atau konsekuensi dari tindakan toksiknya) dipelajari:

Sel;

Organ;

Organisme;

Populasi.

Bentuk-bentuk proses beracun, terdeteksi pada tingkat organisme holistik, dapat diklasifikasikan sebagai berikut:

Keracunan - Penyakit etiologi kimia;

Reaksi beracun sementara - lewat cepat, tidak mengancam kesehatan negara, disertai dengan kapasitas tunanetra sementara (misalnya, iritasi pada membran lendir);

Negara-negara allobiotik - terjadinya faktor kimia berubah dalam sensitivitas tubuh terhadap infeksi, bahan kimia, radiasi, efek fisik lainnya dan beban psikogenik (imunosupresi, alergi, toleransi, asthenia, dll.)

Proses toksik khusus tidak terkait, memiliki periode yang lama tersembunyi, proses yang berkembang dalam suatu bagian dari populasi yang dipamerkan, di bawah aksi bahan kimia, sebagai aturan, dalam kombinasi dengan faktor tambahan (misalnya, karsinogenesis).

Tergantung pada durasi interaksi kimia dan tubuh keracunan, dapat tajam, subakut dan kronis.

Akut disebut keracunan, berkembang sebagai akibat dari zat tunggal atau re-tindakan untuk jangka waktu terbatas (sebagai aturan, hingga beberapa hari).

Subacter disebut keracunan berkembang sebagai akibat dari tindakan toksik yang berkelanjutan atau terputus-putus (intermiten) hingga 90 hari.

Kronis disebut keracunan, berkembang sebagai akibat dari tindakan toksik jangka panjang (kadang-kadang bertahun-tahun).

Konsep keracunan akut, subakut dan kronis dengan aliran akut, subakut, kronis penyakit yang telah dikembangkan sebagai akibat dari kontak dengan materi tidak boleh bingung. Keracunan akut oleh beberapa zat (IPRIT, LUISIT, DIOXINS, Benzofuran terhalogenasi, Paraquat, dll.) Dapat disertai dengan pengembangan proses patologis jangka panjang (kronis).

Entitas dan doktrin sistem LEA.

Sistem pengobatan dan evakuasi, diadopsi oleh layanan obat bencana, disebut sistem pengobatan titik yang terkena dampak dan pasien dengan evakuasi yang dimaksudkan.

Inti dari sistem ini terdiri dari konsisten dan kontinuitas perawatan medis yang terkena dampak (sakit) dalam fokus lesi dan pada tahap evakuasi medis dalam kombinasi dengan evakuasi ke lembaga medis, memastikan perawatan medis yang ada sesuai dengan kekalahan yang ada ( penyakit).

Untuk efektivitas fungsi sistem pengobatan tahap yang terkena dampak (pasien) dengan evakuasi untuk tujuan tersebut, perlu untuk mematuhi sejumlah persyaratan. Yang utama adalah sebagai berikut:

1. Peran pedoman dari ketentuan doktrin medis terpadu, yang mencakup pandangan seragam dari seluruh tenaga medis layanan pada etiopatogenesis lesi dan penyakit populasi dalam keadaan darurat dan prinsip-prinsip ketentuan perawatan medis dan Pengobatan yang terkena dampak dan pasien dalam penghapusan efek kesehatan dari keadaan darurat.

2. Kehadiran pada setiap arah evakuasi13 lembaga terapeutik dengan jumlah tempat tidur rumah sakit khusus (profil) yang cukup.

3. Kehadiran sistem catatan medis yang singkat, jelas dan terpadu, memastikan urutan dan kontinuitas dalam langkah-langkah medis dan evakuasi.

4.1. Terminologi efek samping obat-obatan

Efek Samping (Efek Samping)menurut definisi Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), setiap efek yang tidak disengaja dari Produk Farmasi (HP), berkembang ketika menggunakannya pada seseorang dalam dosis biasa dan disebabkan oleh sifat farmakologisnya.

Reaksi obat yang merugikan (reaksi obat yang merugikan),menurut siapa - reaksi berbahaya, berbahaya terhadap tubuh, berkembang secara tidak sengaja ketika menerima obat dalam dosis, yang digunakan pada manusia untuk pencegahan, diagnosis dan (atau) pengobatan penyakit, serta untuk koreksi dan memodifikasi fungsi fisiologis.

Perbedaan konsep adalah bahwa terjadinya efek samping dikaitkan dengan sifat farmakologis obat (misalnya, penurunan tekanan darah yang diucapkan setelah menerima agen hipotensi) dan mungkin baik menguntungkan dan tidak menguntungkan, sementara reaksi yang tidak menguntungkan melakukannya Tidak tergantung pada sifat farmakologisnya (misalnya, pembangunan agranulositosis setelah menerima natrium metamizol).

Definisi yang dilengkapi dengan yang digunakan selama 30 tahun, dengan mempertimbangkan keparahan reaksi yang merugikan terhadap LS, serta reaksi terhadap kontaminan (misalnya, dalam fitopreparasi) dan yang dimaksudkan eksipien tidak aktif (misalnya, pengawet), menurut Ralph Edwards dan menurut Ralph Edwards dan Jeffrey K. Aronson (2000), mungkin sebagai berikut: Reaksi merugikan atau reaksi obat yang merugikan - reaksi berbahaya yang dihasilkan dari gangguan terkait dengan penggunaan produk obat yang membuatnya berbahaya untuk terus menerima dan memerlukan pencegahan, atau perawatan tertentu, atau mengubah mode dosis, atau pembatalan obat.

Istilah "reaksi merugikan" (reaksi merugikan - reaksi yang merugikan)dan "efek samping" (efek samping - efek yang berlawanan)dipertukarkan, kecuali bahwa reaksi berbicara dari sudut pandang pasien, dan pada efek - dari sudut pandang obat.

Reaksi obat sisi yang dihasilkan harus dibedakan dari efek toksik yang berkembang sebagai akibat dari kelebihan dosis obat dan tidak ditemukan dengan biasanya menggunakan dosis terapeutik. Perlu dicatat bahwa tingkat keparahan efek toksik adalah dosis-tergantung (misalnya, sakit kepala yang muncul saat menggunakan antagonis kalsium - efek toksik).

4.2. Efek Samping Epidemiologi.

Risiko mengembangkan efek samping saat menggunakan berbagai ls bervariasi secara signifikan. Dengan demikian, ketika menggunakan nistatin atau hydroxococcalumin, risiko pengembangan efek samping hampir sama dengan nol, dan ketika menggunakan imunosuppresan atau obat sitostatik, meningkat ke nilai tinggi.

Setiap tahun jumlah orang yang tidak membawa dari satu ke beberapa ls meningkat. Frekuensi pengembangan reaksi yang merugikan dan keparahannya tergantung pada karakteristik individu pasien, jenis kelamin dan usia, tingkat keparahan penyakit utama dan bersamaan, karakteristik farmakodinamik dan farmakokinetik LAN, dosis penggunaan, rute administrasi, serta interaksi obat. Salah satu alasan untuk meningkatkan jumlah efek samping adalah penggunaan obat yang sering irasional dan tidak masuk akal. Diperlihatkan bahwa hanya 13-14% kasus yang dibenarkan dengan penggunaan LS. Selain itu, semakin banyak distribusi perawatan diri berkontribusi pada pertumbuhan komplikasi pengobatan.

Diyakini bahwa efek samping muncul pada 4-29% pasien yang menerima berbagai LS, tetapi hanya 4-6% pasien yang dirawat pada masalah ini kepada dokter. Dari antara mereka yang menerapkan 0,3-2,4% harus dirawat di rumah sakit karena efek samping yang dikembangkan, di mana 3% membutuhkan peristiwa mendesak di departemen terapi intensif. Di AS, reaksi merugikan - satu-satunya alasan untuk 0,4% dari semua kunjungan ke klinik. Hampir 85% dari jumlah banding medis ini untuk bantuan medis berakhir dengan disabilitas sementara, sisanya, seperti yang disebutkan di atas, memerlukan rawat inap. Sebagai hasil dari komplikasi terapi obat, sekitar 80 juta resep tambahan dikeluarkan untuk terapi korektif.

Saat menggunakan beberapa kelompok LS dalam praktik rawat jalan: glikosida jantung, hormon, produk hipotensi, antikoagulan langsung dan tidak langsung, beberapa diuretik, antibiotik, NSAID, obat-obatan kontrasepsi untuk penerimaan di dalam

efek berkembang secara signifikan lebih sering. Di antara efek samping dalam kondisi rawat jalan, reaksi alergi terjadi lebih sering. Glukokortikoid mampu menelepon sekitar 40 efek samping. Dan penerimaan NSAID (termasuk asam asetilsalisilat) dalam dosis yang direkomendasikan untuk pencegahan trombosis koroner dan infark miokard, pada 1-2% pasien dapat menyebabkan gangguan pembentukan darah, lesi kulit berat, dan pada 8% pasien - ulserasi selaput lendir dan perdarahan dari departemen atas GTS. Di Amerika Serikat dengan perdarahan seperti itu, 50-150 pasien per 100 ribu orang dirawat di rumah sakit setiap tahun, dan dalam 10% dari mereka, efek samping dari obat-obatan yang mengarah pada hasil yang fatal. Menurut para ilmuwan Amerika, penerimaan kontrasepsi oral jangka panjang dengan merokok wanita lebih dari 40 tahun meningkat secara signifikan meningkatkan risiko infark miokard dibandingkan dengan wanita usia yang lebih muda (dari 7 hingga 185 kasus per 100 ribu orang per tahun). Selain itu, para wanita tersebut meningkatkan kejadian stroke dan tromboemboli.

Menurut data domestik, di antara pasien di rumah sakit, dalam 17-30% kasus ada reaksi merugikan pada LAN (di AS, persentase ini agak lebih rendah dan 10-20%); Dalam 3-14% dari mereka, ini menyebabkan tinggal lebih lama di rumah sakit (menurut sumber asing, indikator ini mendekati 50%).

Dalam kebanyakan kasus, pengembangan efek samping pada pasien stasioner disebabkan oleh penggunaan antibiotik (hingga 25-30% dari semua efek samping), agen kemoterapi, analgesik, agen psikotropika, glikosida jantung, obat-obatan diuretik dan sakralipaling, sulfonamida dan Persiapan kalium. Paling sering, reaksi alergi terjadi di rumah sakit, dimanifestasikan oleh kerusakan kulit (hingga 20-25%). Namun, keluar total Efek yang tidak diinginkan dari 75-80% adalah reaksi non-alergi, yang diinformasikan dokter jauh lebih buruk. Ini termasuk lesi hati, trombosis dan tromboemboli, gangguan hematopoix dan dataran darah, kerusakan gastrointestinal, pelanggaran jiwa, perubahan konsentrasi ion kalium dan natrium dalam plasma darah, reaksi anafilaksis.

Paling sering, komplikasi obat timbul pada pasien yang termasuk dalam kelompok risiko:

Pasien dengan penyakit hati dan ginjal;

Pasien yang secara bersamaan menerima beberapa obat, yang mengarah pada interaksi yang tidak terkendali;

Individu yang menerima HP dengan lintang terapeutik "sempit";

Anak-anak dan pasien usia lanjut.

Studi pharmacoepideotologis yang dilakukan di Skotlandia dan Inggris menunjukkan bahwa prevalensi komplikasi obat di antara pasien-pasien gerontologis mendekati 16%. Di usia lanjut dan usia tua, perawatan diri tersebar luas, penggunaan sejumlah besar obat (kadang-kadang tidak masuk akal) untuk waktu yang lama pada latar belakang perubahan fungsi-fungsi organ dan sistem tubuh dan mengurangi Volume distribusi LS. Penelitian telah menunjukkan bahwa pengobatan simultan dari 2-5 obat mengarah pada pengembangan interaksi obat dalam 4% kasus, dan ketika menerima 20 ls - dalam 40-54%. Alasan lain untuk seringnya pengembangan efek samping pada lansia adalah fitur obat-obatan farmakodinamik dalam periode usia yang berbeda karena sensitivitas reseptor yang berbeda. Literatur menggambarkan penurunan sensitivitas pasien lansia terhadap tindakan β-adrenobloclockers dan β 2 -adrenimemetika, karena penurunan yang terbukti dalam jumlah β-adrenoreseptor dan afinitas mereka dengan usia; Pada saat yang sama, jumlah dan afinitas reseptor α-adrenergik dan kolinergik praktis tidak berubah. Karena fakta bahwa sekitar setengah dari semua orang tua mengambil obat psikotropika dengan antikoagulan atau anti primer, efek samping utama adalah komplikasi hemoragik dan pelanggaran terhadap saluran pencernaan (melemahnya sepeda motor, ulserasi). Dengan demikian, untuk mencegah perkembangan efek samping, pasien usia lanjut usia dan pikun, perlu untuk meresepkan dosis LS yang lebih kecil (kadang-kadang 1,5-2 kali) dibandingkan dengan pasien muda yang digunakan untuk merawat pasien muda.

Di AS, efek samping dari obat pada anak-anak berkembang jauh lebih sering daripada pada orang dewasa, dan jumlah sekitar 13%, dan pada anak di bawah 3 tahun - hampir 30% kasus. Sekitar 21% dari total jumlah anak yang dirawat di rumah sakit hingga rumah sakit menderita komplikasi obat.

Dengan sangat hati-hati dan perawatan, Anda perlu memilih terapi obat (jika perlu) wanita hamil, terutama jika obat memiliki tindakan teratogenik (lihat ch. 6).

Efek samping sekitar 0,1-0,24% kasus disebabkan oleh kematian, dan salah satu dari empat kematian di rumah sakit dikaitkan dengan komplikasi pengobatan, berbeda dengan mekanisme pembangunan, perubahan patologis dan manifestasi klinis. Studi epidemiologis di Amerika Serikat menunjukkan bahwa dalam frekuensi kematian dalam struktur kematian secara keseluruhan, komplikasi obat menempati tempat keempat setelah mortalitas dari penyakit kardiovaskular, tumor ganas

lei dan stroke dan membawa lebih dari 100.000 nyawa per tahun. Menurut meta-analisis yang dilakukan di Amerika Serikat, efek samping dari terapi obat meluas ke tempat ke-5-6 di antara penyebab kematian pada pasien yang dirawat di rumah sakit.

Hasil perempuan dari lampiran obat pada pasien yang berada dalam perawatan rumah sakit, paling sering timbul sebagai hasilnya:

Perdarahan gastrointestinal dan komplikasi ulkus peptikum (dengan penggunaan glukokortikoid, NSAID, antikoagulan);

Perdarahan lainnya (saat menggunakan sitostatik);

Anemia dan agranulositosis aplastik (saat meresepkan kloramfenikol, sitostatik, persiapan emas, beberapa NSAID);

Lesi hati (di antara 200 obat yang dapat menyebabkan kerusakan pada organ ini, anti-TB yang paling umum disebutkan obat psikotropika, sitostatik, tetrasiklin);

Kejutan anafilaksis, yang dikembangkan setelah diperkenalkannya obat antibakteri (terutama kelompok penisilin) \u200b\u200bdan prokain (Novocain *);

Lesi ginjal (menggunakan NSAID, aminoglikosida);

Mengurangi resistensi terhadap infeksi karena penggunaan obat dengan efek imunosupresif (sitostatik, glukokortikoid).

Efek samping yang merugikan bukan hanya medis dan sosial yang serius, tetapi juga masalah ekonomi. Biaya komplikasi terapi obat di Amerika Serikat diperkirakan $ 4,2 miliar per tahun, di Swiss - 70-100 juta franc Swiss. Biaya yang terkait dengan komplikasi obat adalah 5,5-17% dari total biaya perawatan kesehatan. Menurut peneliti Amerika, durasi rata-rata rumah sakit pasien pasien dengan efek samping HP adalah 10,6 hari terhadap indikator yang sesuai dengan tidak adanya efek samping 6,8 hari.

Bagian ketiga dari semua efek samping merupakan komplikasi yang berpotensi dapat dicegah, yaitu, mereka yang dapat dihindari dalam kondisi penggunaan obat rasional.

4.3. Klasifikasi Efek Samping

Obat

Di antara mekanisme untuk pengembangan efek samping yang tidak diinginkan, 4 induk dapat dibedakan.

Tindakan beracun langsungobat, merusak sel dan jaringan tubuh, memiliki sifat dosis tergantung (misalnya, efek merusak NSAID pada membran lendir gastrointestinal).

Mekanisme farmakokinetik- Faktor-faktor yang mengubah farmakokinetik obat yang berkontribusi pada perumulasi obat-obatan dalam tubuh dan / atau memperlambat pembusukan terhadap metabolit tidak aktif memainkan peran utama. (Misalnya, keracunan digitalistis timbul relatif jarang, tetapi pada pasien dengan gangguan metabolisme dan ekskresi digoxin, risiko keracunan meningkat beberapa kali.)

Mekanisme farmakodinamik.ini diimplementasikan melalui reseptor atau target yang terletak di berbagai organ dan sistem. Misalnya, menghambat cyclooloxygenase, NSAID, di satu sisi, mengurangi keparahan proses inflamasi (tindakan langsung), dan di sisi lain, mereka mencegah ekskresi natrium dan air di ginjal (efek farmakodinamik), yang mengarah ke perkembangan gagal jantung.

Mekanisme farmakodinamik dapat mempengaruhi kondisi tubuh pasien: misalnya, pasien lansia mengurangi sensitivitas terhadap aksi β-adrenoblockers dan β 2 - adrenoMimetika sebagai akibat dari penurunan jumlah β-adrenoreseptor dan afinitas mereka dengan usia.

Efek yang tidak diinginkan yang timbul dari interaksi obat:secara khusus, dengan tujuan simultan termopenadine dan eritromisin pada pasien pada elektrokardiogram, interval diperpanjang T-T,apa yang bisa mengarah pada gangguan detak jantung. Penyebab fenomena ini adalah perlambatan metode termal termal di hati di bawah pengaruh eritromisin.

Perlu dicatat peran penting mekanisme farmasientitas dalam pembentukan efek samping yang tidak diinginkan dari LAN. Berbagai perubahan gen yang diwarisi (varian alel) dapat menyebabkan gangguan farmakokinetik dan / atau farmakodinamik obat. Akibatnya, respons farmakologis diubah, termasuk efek samping yang tidak diinginkan.

Mengembangkan beberapa klasifikasi efek samping. Pertama-tama, efek samping dapat dibagi menjadi:

ramalan cuaca- Disebabkan oleh tindakan farmakologis obat, tergantung dosis, merupakan 80% dari semua kasus efek samping yang dapat berkembang dari siapa pun;

non-berhidung.- Tidak terkait dengan tindakan farmakologis obat-obatan, tidak tergantung dosis, relatif jarang berkembang, karena perubahan imunoge-

kimia dan faktor lingkungan eksternal dan orang yang muncul.

Efek samping yang diprediksi dari obat-obatan memiliki gambaran klinis yang pasti, misalnya, efek hipotensi dengan β-adrenoblas, sindrom parkinson selama tingkat klorpromazin (aminazine *) atau hiperpine dan hipertensi arteri ketika mematuhi glukokortikoid. Dengan impeverate. efek samping Gambaran klinis berkembang secara tidak terduga dan pada pasien yang berbeda pada obat yang sama dapat mengembangkan berbagai reaksi, yang mungkin disebabkan oleh fitur genetik individu.

Dengan sifat terjadinya, efek samping dibagi menjadi langsung dan tidak langsung, dan pada lokalisasi - ke lokal dan sistemik.

Dalam praktik klinis, efek samping dibagi menjadi:

bentuk akut.- berkembang selama 60 menit pertama setelah menerima obat-obatan LS (guncangan anafilaksis, bronkospasme berat, anemia hemolitik akut, canggih, rinitis vasomotor, mual dan muntah);

bentuk subakut- Kembangkan 1-24 jam setelah menerima obat-obatan (meneliti maculopapulous, penyakit serum, vaskulites alergi, kolitis dan diare yang terkait dengan penerimaan antibiotik, agranulositosis dan trombositopenia);

bentuk laten- timbul setelah 2 hari dan lebih setelah menerima obat-obatan (ruam eczematous, organotoksisitas).

Oleh tingkat keparahan aliran klinis, kelompok reaksi yang merugikan berikut ini membedakan.

Reaksi keparahan mudah: kulit gatal, urtikaria, penyimpangan rasa. Ini adalah manifestasi yang cukup berkelanjutan, ketika mereka muncul tidak perlu membatalkan ls. Efek samping menghilang ketika dosis LS berkurang atau setelah penunjukan obat antihistamin jangka pendek.

Reaksi keparahan tengah - Schuzz Quincke, dermatitis eczematous, eritema mulagam, Poliartritis monoili, miokarditis toksikalergik, demam, hipokalemia. Ketika mereka muncul, perlu untuk mengubah terapi, membatalkan LAN dan melakukan perawatan khusus dengan glukokortikoid dalam dosis rata-rata 20-40 mg / hari selama 4-5 hari dalam kondisi stasioner.

Reaksi dari derajat berat - negara-negara mengancam atau memperluas pasien di rumah sakit; Guncangan Anafilaksis, Dermatitis Eksfoliatif, Sindrom Layella dengan Kerusakan pada Organ Internal - Miokarditis, Nefrotik

sindroma. Ketika reaksi seperti itu muncul, perlu untuk membatalkan ls dan pada saat yang sama menetapkan glukokortikoid, imunomodulator, dan antihistamin selama 7-10 hari.

Reaksi kematian.

Di antara efek samping yang tidak diinginkan juga dibedakan dan serius dan tidak serius. Menurut definisi siapa komplikasi seriusterapi obat termasuk kasus-kasus yang dihasilkan dari kematian, atau ada ancaman hidup, atau harus dirawat di rumah sakit (atau diperpanjang), dan / atau penurunan yang terus-menerus atau kehilangan kemampuan untuk bekerja, dan / atau anomali bawaan. Menurut FDA, untuk komplikasi seriusterapi obat juga mencakup kasus yang membutuhkan perlakuan bedah untuk mencegah pengurangan atau cacat konstan. Menurut data yang diperoleh dari meta-analisis berdasarkan 39 studi di Amerika Serikat, efek samping serius membuat sekitar 7% dari jumlah semua komplikasi obat. Setiap tahun, efek samping serius dari terapi obat terdaftar lebih dari 20 juta pasien di Amerika Serikat.

Menurut klasifikasi klinis, ada:

reaksi umum organisme- Syok anafilaksis, quinque, sindrom hemoragik;

lesi kulit dan lendir- Sindrom Layella, Sindrom Strana-Johnson, fenomena Artus;

kekalahan pernapasan- Reaksi alergi, asma bronkial, alergi pleurisy dan pneumonia, edema lansia;

kekalahan dari sistem kardiovaskular- Pelanggaran terhadap konduktivitas jantung, miokarditis beracun.

Di bawah ini adalah salah satu klasifikasi efek samping yang paling umum (WHO), dengan mempertimbangkan mekanisme pembangunan, terjadinya dan fitur klinis.

Ketik efek yang diprediksi (dapat diprediksi).

Reaksi beracun primer atau overdosis obat (misalnya, insufisiensi ternak ketika parasetamol diresepkan dalam dosis tinggi).

Sebenarnya, efek samping dan reaksi tertunda (misalnya, efek sedatif pada Annishistamine LS).

Efek sekunder (misalnya, diare ketika menunjuk antibiotik karena penindasan flora usus).

Interaksi obat (misalnya, keracunan teofilin dengan penerimaan eritromisin simultan).

Tipe B - efek yang tidak terduga (tidak dapat diprediksi).

Intoleransi individu LS adalah efek yang tidak diinginkan yang disebabkan oleh tindakan farmakologis obat dalam terapi

atau dosis subterapeutik (misalnya, kebisingan di telinga saat mengakui aspirin).

Keistimewaan (misalnya, anemia hemolitik ketika mengakui antioksidan pada pasien dengan kekurangan glukosa-6-fosfat-hidrogenase tanpa komunikasi dengan reaksi imunologis).

Hipersensitivitas atau alergi (misalnya, pengembangan anafilaksis saat menerima penisilin karena mekanisme kekebalan).

Reaksi alergi pseudo (misalnya, reaksi non-imunologis terhadap zat radiokontrol).

Jenis C - "Kimia" efek, berkembang dengan penerimaan obat yang berkepanjangan: misalnya, ketergantungan benzodiazepik atau nefropati dalam penerimaan natrium metamizol (analgin *), insufisiensi adrenal sekunder ketika menggunakan glukokortikoid sistemik, manifestasi toksisitas kronis ketika mematuhi klorochin ( Retino dan Keratopati).

Ketik d - Delayed (Remote) Effects (Pelanggaran fungsi reproduksi, reaksi teratogenik dan karsinogenik: vagina adenokarsinoma pada putri perempuan menggunakan diethylstilbastrol selama kehamilan; limfoma pada pasien dengan imunosupresi jangka panjang setelah transplantasi. Sindrom pembatalan, misalnya, setelah menerima clonidine, opiat, β-adrenoblocators).

Tipe E adalah ketidakefektifan pengobatan yang tidak dapat diprediksi (penurunan efektivitas kontrasepsi untuk menerima di dalam sambil meresepkan induktor enzim hati mikrosomal).

Hingga 75% dari semua efek samping - ketikkan respons (respons dependen dosis), lebih dari 20% -Komposisi pengobatan obat tipe B (respons dependen dosis), yang juga merupakan karakteristik dari kematian terbesar, kurang dari 5% - Komplikasi jenis lain.

Reaksi beracun.

Peningkatan absolut dalam konsentrasi LS - overdosis

Peningkatan relatif dalam konsentrasi LS:

■ Perubahan yang ditentukan secara genetis dalam farmakokinetik (penyerapan, metabolisme, derivasi) dan farmakodinamik (perubahan molekul target);

■ Perubahan farmakokinetik non-genetis yang ditentukan secara genetis (patologi hati, ginjal, tiroid

lEZES, saluran pencernaan, interaksi dengan tujuan simultan beberapa cara) dan farmakodinamik (pelanggaran sensitivitas reseptor - pengembangan status asma dengan penerimaan yang tidak terkendali dari inhalasi β-adrenoMimetics) LS.

Reaksi jarak jauh yang timbul dari perubahan substansial dalam konsentrasi obat (efek teratogenik dan karsinogenik).

Efek yang disebabkan oleh sifat farmakologis obat.

Efek farmakodinamik langsung yang tidak menguntungkan (efek ulzerogenik dari nspid dan glukokortikoid, reaksi ortostatik setelah menerima gangliplocker, kejang vaskular perifer setelah menerima β-adrenoblockers - sindrom Reino).

Efek farmakodinamik yang merugikan tidak langsung:

■ superinfeksi dan dysbacteriosis (diare saat menunjuk agen antibakteri dan sitostatik);

■ Bacteriolisme (reaksi yarish-gerheimer saat menunjuk antibiotik);

■ Sindrom pembatalan (pengembangan krisis hipertensi berat dengan pembatalan tajam dari clonidine dan β-adrenobloclars);

■ kecanduan narkoba.

Reaksi alergi sejati.

Jenis mediator atau reaksi.

Jenis sitotoksik.

Tipe immunocomplex.

Hipersensitivitas tipe lambat.

Reaksi alergi pseudo (serangan asma bronkial saat menerapkan obat kolinomimetik karena pelepasan histamin) yang signifikan).

Keistimewaan- Tanggapan secara genetis ditentukan secara farmakologis terhadap pengenalan obat pertama.

Efek samping psikogenik (sakit kepala, pasang, berkeringat).

Efek samping yatrogenik (reaksi yang timbul dari pemberian obat yang salah, seperti pengembangan emboli dengan pemberian intravena persiapan depot penisilin, polypragmassia).

Kadang-kadang mungkin ada beberapa efek samping yang berbeda dalam mekanisme pembangunan. Misalnya, sulfonamid dapat mengembangkan reaksi dan reaksi toksik,

dikondisikan oleh sifat farmakologisnya - sitotoksisitas dan alergi (eritema polimorfik, urtikaria, erosive ectoderum - sindrom stevens-johnson, necroliz epidermal toksik - laella sindrom).

Jangan lupa bahwa beberapa karakteristik manifestasi dari efek samping (misalnya, Layella syndrome - dalam 50% kasus), - gejala klinis penyakit somatik lainnya (neoplasia, penyakit autoimun).

4.4. Efek toksik.

Efek beracun dari obat-obatan yang cukup sering ditemukan dalam praktik klinis. Overdosis absolut obat disebabkan oleh fakta bahwa dosis yang disarankan difokuskan pada rata-rata orang (60 kg), dan ketika ditentukan, mereka tidak memperhitungkan berat badan individu di bawah kondisi penerimaan 3-4 kali. Inxikasi dalam hal ini secara langsung terkait dengan sifat farmakologis obat-obatan.

Dalam kasus lain, overdosis disebabkan oleh penugasan narkoba yang sadar dalam dosis besar. Misalnya, pemberian parenteral benzylpenicillin dalam dosis tinggi (lebih dari 200 juta unit / hari) pasien dengan sepsis mengarah pada pengembangan kebingungan kesadaran dan serangan epileptiform karena diperkenalkan sejumlah besar kalium dengan obat dan pengembangan hiponatremia.

Risiko mengembangkan efek toksik sangat tinggi dalam LAN dengan indeks terapi yang rendah, ketika perbedaan antara dosis yang memiliki efek terapeutik dan toksik kecil. Di antara antibiotik, indeks terapi rendah memiliki streptomisin, kanamycin, neomycin. Di antara obat-obatan lain harus diindikasikan warfarin, insulin, digoxin, teofilin, fenitoin, karbamazepine, persiapan lithium, obat antiaritmia.

Efek beracun yang timbul dari penggunaan obat dalam dosis terapeutik dapat dikaitkan dengan secara genetik karena fitur farmakokinetik PLA pada pasien ini. Diketahui bahwa kelompok risiko untuk pengembangan nephrite kolom pseudo meliputi pasien dengan kecepatan asetilasi rendah ("Acetyluoris lambat" mengambil procanamide (novocainamide *) atau hidralazine (aprescin *). Perubahan genetik yang mengarah pada peningkatan konsentrasi LS dalam plasma juga dimanifestasikan pada tingkat metabolisme oksidatif: kegiatan sistem oksidatif oksidatif mikrosomal sitokrom hati P-450 hati, usus, paru-paru berkurang.

Penampilan toksisitas obat dapat difasilitasi oleh penyakit bersamaan. Misalnya, dengan penyakit hati:

Mengurangi intensitas metabolisme (obat antiaritmia, dll.);

Fungsi detoksifikasi depresi organ;

Sintesis radikal bebas, yang meluncurkan reaksi oksidasi dengan pembentukan peroksida dan hidroperosis;

Sintesis albumin ditekan, sebagai akibat dari mana toksisitas obat dengan persentase pengikatan yang tinggi dengan protein plasma terdengar.

Perlambatan dalam penghapusan HP dari tubuh dan, karenanya, kumulasinya berkontribusi pada penyakit tidak hanya hati, tetapi juga ginjal. Untuk pengurangan ekskresi, gagal jantung yang berat mengarah pada pelanggaran aliran darah di hati dan ginjal (misalnya, pada pasien yang menderita patologi ini, digoxin menumpuk). Untuk mengubah kecepatan metabolisme dengan perkembangan efek samping dapat menyebabkan penurunan aktivitas fungsional kelenjar tiroid.

Peningkatan penyerapan LS juga dapat menyebabkan efek samping. Dengan demikian, penerimaan nifedipine pada perut kosong menyebabkan hisap cepat dan mencapai konsentrasi puncak obat dalam plasma darah, yang dimanifestasikan oleh sakit kepala dan kemerahan kulit.

Toksisitas obat sangat sering disebabkan oleh interaksi mereka (lihat bab "Interaksi Obat-obatan"), dapat dikaitkan dengan Polypragmazia tanpa memperhitungkan kemungkinan pengaruh timbal balik.

Mengubah sensitivitas reseptor kain terhadap narkoba adalah alasan penting untuk pengembangan efek samping. Misalnya, meningkatkan sensitivitas miokardium ke epinefrin (adrenalin *) selama anestesi siklopropan atau fluorootan, itu dapat menyebabkan gangguan irama jantung yang serius. Kelelahan cadangan kalium dalam tubuh dengan pengobatan jangka panjang dengan diuretik meningkatkan sensitivitas miokard terhadap glikosida jantung.

Ada obat dengan toksisitas spesifik sehubungan dengan satu atau organ lain, tetapi sebagian besar LAN memiliki dampak toksik pada saat yang sama untuk beberapa organ dan sistem. Obat-obatan tersebut termasuk antibiotik aminoglikosidic dengan nephro, referensi, neurotoksisitas. Efek nefrotoksik mereka terjadi karena akumulasi obat pada tubulus ginjal proksimal dan kerusakan epitel ginjal di departemen-departemen ini, dimanifestasikan oleh perlambatan dalam filtrasi glomerulus dan pembentukan gagal ginjal. Penggunaan aminoglikosida adalah penyebab pengembangan kegagalan ginjal yang diinduksi sekitar

dalam 45-50% dari semua kasus. Telah terbukti bahwa nefrotoksisitas aminoglikosida dosis tergantung, dan perkembangannya berkurang oleh aplikasi satu kali mereka di siang hari. Ototoksisitas dimanifestasikan oleh penurunan pendengaran hingga tuli yang lengkap karena kumulasi obat dalam cairan telinga bagian dalam (Endolymph). Selain itu, vestiblika (pusing, mual, muntah, nystagm, gangguan keseimbangan mungkin muncul pada saat yang sama. Untuk fluoroquinolon, efek samping dari saluran pencernaan, timbul dalam 2-3% kasus (mual, diare, muntah, meningkatkan konsentrasi transpenside hati dalam darah), lebih jarang paparan terhadap CNS (pusing) , Nephro- (Pengembangan Terjadi Jade Interstitial) dan Lesi Kardiotoksik: Pelanggaran Ritme Jantung, Perpanjangan Interval T-T.dengan elektrokardiografi (EKG).

Efek teratogenik dan onkogenik yang paling sering memiliki HP dengan efek sitotoksik. Teratogenesis obat mungkin merupakan hasil dari penindasan fungsi reproduksi, gangguan imbigenik pada tahap yang berbeda, fokus obat, serta konsekuensi dari penggunaan LS tertentu dalam periode neonatal. Jenis-jenis patologi teratogenik berikut diklasifikasikan: kromosom, herediter monogenik, multifaktor poligenik dan gangguan eksogen. Penggunaan obat yang disebabkan oleh dua bentuk terbaru yang membentuk sekitar 80% dari semua patologi teratogenik. Menurut mekanisme pengembangan efek teratogenik obat, dibagi menjadi zat dengan efek toksik langsung pada janin dan persiapan yang melanggar metabolisme asam folat dan hormon. Obat dengan efek teratogenik dapat dikaitkan dengan kelompok-kelompok berikut:

Antagonis vitamin;

Antagonis asam amino;

Hormon (androgen, progesteron, hormon adrenokortikotropik, glukokortikoid);

Agen antimitosis (colchicine);

Antibiotik (tetrasiklin, streptomisin);

Antitumor (mercaptopurine, 6-oxypurine *, thioguanin);

Persiapan Joda, Fenindion (Phenylin *), Chlorpromazine (Aminazine *);

Barbiturat;

Alkaloids ardines.

Menurut siapa, hingga 25% anomali perkembangan disebabkan oleh perubahan genetik. Di bawah pengaruh ls di atas, gen muncul (perubahan kuantitas atau urutan basis nitrogen

dalam gen), kromosom (perubahan posisi, menyisipkan atau dihapus dari situs kromosom) dan mutasi genom (menambah atau mengurangi jumlah total kromosom).

Efek zat teratogenik pada tahap organogenesis mengarah pada pengembangan embriotathies, dampak pada tahap akhir pembangunan - ke awal (mendeteksi ketidakdadangan tubuh struktural dan fungsional tubuh yang tidak sesuai dengan kehidupan janin) atau akhir fetopathy (the kekalahan dari organ yang biasanya diletakkan dan dikembangkan). Dengan demikian, penggunaan zat-zat teratogenik dalam kehamilan 2 minggu pertama mengarah pada keguguran, dan pada waktu berikutnya - untuk keterbelakangan organ internal.

Pelanggaran metabolisme asam folat mampu menyebabkan kelainan dalam pembentukan tengkorak (misalnya, ketika menggunakan metotreksat), dan agen hormon dapat menyebabkan maskulinisasi anak-anak wanita. Penerimaan barbiturat dapat menyebabkan patologi jantung, saluran pencernaan, juling, pembentukan "serigala pasta".

Dengan sangat hati-hati, perlu untuk menerapkan ls dengan ibu menyusui karena ancaman kemungkinan pengembangan tindakan teratogenik fungsional. Antimetabolit (sitostatik), antikoagulan, obat-obatan langkan, persiapan tiaretika, yodium dan bromin, antibiotik dianggap paling berbahaya di antara kelompok narkoba ini.

Data mengenai masalah karsinogenesis masih kontroversial. Telah terbukti bahwa penerimaan jangka panjang wanita estrogen pada periode menopause meningkatkan risiko mengembangkan kanker endometrium sebesar 4-8 kali, dan penerimaan imunosupresan meningkat beberapa kali risiko pengembangan limfoma, sarkoma, kanker kulit bibir .

LS utama menginduksi perkembangan neoplasia termasuk dana radioisotop (fosfor, obor), sitostik (klorin-phthazine *, cyclophosphamide), obat hormonal, dan arsenik, fenacetin, chloramphenicol dan beberapa LS lainnya. Dengan demikian, siklofosfamid meningkatkan kemungkinan perkembangan kanker kandung kemih. Kontrasepsi oral memiliki efek blastomogenik pada hati, sebagaimana adanya adenoma atau hyperplasia nodular terbentuk.

Semua LS dipelajari untuk teratogenisitas dan onkogenisitas, tetapi hasil eksperimen hewan tidak memungkinkan untuk secara akurat menilai risiko anomali dan tumor bawaan saat menggunakan LS pada manusia ini.

4.5. Efek samping karena sifat farmakologis obat-obatan

Beberapa efek samping obat yang paling sering ditemui yang digunakan dalam dosis terapeutik adalah reaksi karena sifat farmakologis obat itu sendiri. Misalnya, sakit kepala, mual, mulut kering dan bias di mata terjadi ketika penggunaan antidepresan trisiklik. Perawatan sitostatik mengarah pada kematian tidak hanya sel tumor, tetapi juga sel-sel yang membelah secara intensif, terutama di sumsum tulang, yang secara alami mengarah pada leuko, trombositopenia dan anemia. Glikosida jantung, memblokir na +, k + -atpase pada membran kardiomyocyte, memiliki efek inotropik positif. Pada saat yang sama, interaksi dengan enzim ini di kapal perifer dapat menyebabkan peningkatan yang tidak diinginkan dalam total resistensi perifer kapal (OP), yang dapat dianggap sebagai efek samping. Penggunaan atropin selama bradikardia dapat menyebabkan kekeringan di mulut, perluasan murid, peningkatan tekanan intraokular, memperlambat motilitas usus.

β-adrenoblays - Grup LAN lain banyak digunakan dalam pengobatan dan memiliki sejumlah besar efek farmakodinamik yang merugikan. Obat-obatan ini (terutama propranolol) memiliki efek anxiolytic, sehingga mereka tidak boleh diresepkan untuk pasien yang menderita depresi. Kurang mengungkapkan tindakan ini di Suolyol dan Atenolol. Selain itu, β-adrenoblays dapat menyebabkan kelelahan cepat, disfungsi seksual, bronkospasme.

Digunakan untuk pengobatan hyanente hipertensi *, prazosin, metilldop menyebabkan hipotensi ortostatik dan pusing parah, yang dapat menyebabkan penurunan dan patah tulang. Penggunaan antagonis kalsium, terutama tindakan pendek, dapat menyebabkan "sindrom berdarah" karena aliran darah dari kapal jantung sclerosic yang tidak mampu dilatasi, dan pengembangan infark miokard, dan dengan penggunaan jangka panjang pada lansia, mereka meningkatkan risiko sembelit dan pendarahan GTS.

Berkat dampak farmakologis dasar dari obat-obatan, reaksi biologis yang dimediasi oleh mereka dapat berkembang, seperti dysbacteriosis, superinfeksi, terjadinya strain mikroorganisme, bakteriolisme, depresi yang tahan obat.

Dysbacteriosis.ini menyiratkan perubahan kuantitatif dan kualitatif dalam mikroflora GTS di bawah pengaruh obat antimikroba. Paling sering, dysbacteriosis berkembang setelah penggunaan antibiotik atau sulfonamid enteral jangka panjang. Pemulihan mikroflora usus dalam beberapa kasus terjadi setelah penghentian pengobatan obat dibahas, tetapi dalam kasus jarang ada pelanggaran gigih dari fungsi saluran pencernaan, protein dan metabolisme vitamin (sintesis vitamin kelompok B Sangat tertindas, penyerapan kalsium, besi dan sejumlah zat lain berkurang.

Superinfeksi- Komplikasi terapi obat, muncul sebagai akibat dari menekan aktivitas vital mikroflora normal dari saluran pencernaan. Penindasan mikroflora normal terjadi di bawah pengaruh antibiotik dan berbagai imunosupresan (glukokortikoid dan sitostatik, agen kemoterapi). Untuk mendukung superinfeksi, fokus sedang berkembang dan secara intensif mengembangkan mikroflora patogen yang bersyarat, yang dapat menyebabkan penyakit baru. Superinfeksi dapat endogen dan eksogen. Infeksi endogen paling sering menyebabkan staphylococcus, dan tongkat sinny dan usus, protea, anaerob. Superinfeksi eksogen disebabkan oleh infeksi sekunder dengan patogen baru atau jenis mikroorganisme yang stabil dari spesies yang sama dengan agen penyebab penyakit awal (misalnya, pengembangan kandalan atau aspergillosis). Untuk superinfeksi, mukosa usus paling sering terjadi, dalam beberapa kasus, berakhir dengan perforasi membran lendir sebagai akibat dari aksi nekrotik jamur, peritonitis dan kematian pasien. Kurang sering mengembangkan bentuk visceral yang mengalir dengan gambaran klinis atipikal. Misalnya, lesi kandidat paru-paru paling sering terjadi oleh jenis pneumonia interstitial dengan aliran yang berlarut-larut, sulit didiagnosis secara radiologis. Seringkali ada candid oleh sepsis, yang hampir selalu berakhir dengan kematian pasien. Contoh lain dari superinfeksi adalah perkembangan aspergillosis pada pasien yang melemah terhadap latar belakang penyakit darah kronis, gastrointestinal dan paru-paru, serta terhadap latar belakang penerimaan antibiotik jangka panjang, terutama tetrasiklin. Pada saat yang sama, penutup kulit dan banyak organ internal terpengaruh, yang dimanifestasikan dengan berbagai gejala klinis.

Kolitis pseudomembran- Salah satu komplikasi berat dari terapi obat dengan clindamycin, lincomycin atau tetrasiklin, dalam patogenesis proses autoimun dan lesi beracun memainkan peran utama. Komplikasi ini dalam 50% kasus berakhir dengan hasil yang fatal.

Saat menggunakan obat antimikroba bakterisidal dalam dosis besar, pengembangan dimungkinkan reaksi bakteriolisasi Yarisha-Gersh - Ukuran,yang ditandai dengan penurunan cepat dalam kondisi pasien atau peningkatan jangka pendek dalam gejala patologi yang relevan. Patogenesis dari negara ini disebabkan oleh pembusukan cepat sel mikroba dan pelepasan sejumlah besar endotoksin. Untuk mikroorganisme yang mampu menghasilkan racun aktif, salmonella, spirochetes, beberapa strain tongkat usus dan bioskop, protein, dapat dikaitkan. Untuk pencegahan reaksi bakteriolisasi, perlu untuk menerapkan LS dengan benar, termasuk penggunaan terapi patogenetik intensif.

Antibakteri LS memiliki efek buruk pada sistem kekebalan tubuh. Efeknya pada imunogenesis tergantung pada dosis, metode pemberian dan durasi penggunaan. Obat-obatan yang diperkenalkan secara oral dalam dosis terapeutik memiliki sedikit dampak pada kekebalan. Pada saat yang sama, penggunaan obat-obatan ini (misalnya, kloramhenicol) dalam dosis tinggi untuk waktu yang lama mengarah pada penindasan imunitas humoral (mengurangi jumlah limfosit dalam, penindasan aktivitas proliferatif karena iritasi antigenik yang lemah. ), penurunan aktivitas fagositosis. Fakta ini membuktikan perlunya menggunakan LS dengan benar.

Sindrom Pembatalansebagai aturan, itu terjadi dengan penghentian penerimaan obat-obatan yang tiba-tiba. Misalnya, pembatalan quinidine dapat menyebabkan aritmia berat, anti-infanal ls - ke baris angina, antikoagulan - untuk komplikasi tromboemboli.

4.6. Reaksi alergi

Reaksi alergi, menurut penulis yang berbeda, berkisar antara 20 hingga 70% dari semua efek samping. Alergi- Ini adalah respons imun yang berubah, dimanifestasikan dalam pengembangan hipersensitivitas spesifik tubuh terhadap zat alien (alergen) sebagai hasil dari kontak sebelumnya. Itu, sebagai aturan, tidak berkembang pada penerimaan obat pertama. Pengecualian adalah kasus-kasus mengembangkan alergi pada obat-obatan, memiliki reaksi silang-alergi dengan cara lain, yang telah digunakan sebelumnya oleh pasien.

Alergen dibagi menjadi eksogen dan endogen (Tabel 4-1). Alergen endogen dibentuk dalam tubuh di bawah pengaruh berbagai faktor kerusakan, menghasilkan kompleks sel-sel sendiri dan zat alien bukan sifat antigenik.

Tabel 4-1.Klasifikasi alergen eksogen

Reaksi alergi ditandai dengan aliran fase dan keberadaan periode sensitisasi, izin dan desensitisasi. Sensitisasi berkembang dalam beberapa hari sejak momen alergen primer dan diselamatkan waktu yang cukup besar. Durasi sensitisasi ditentukan oleh sifat alergen, dosisnya, metode penetrasi ke dalam tubuh, lama paparan, serta keadaan reaktivitas kekebalan tubuh. Resolusi reaksi alergi berkembang sebagai respons terhadap masukan ulang atau alergen yang sama, atau alergen yang dekat, yang mampu bertahan dalam tubuh lebih dari 2 minggu. Ada izin langsung (pengembangan dari beberapa detik hingga 6 jam) dan tipe lambat (pengembangan selama 24-48 jam). Dalam desensitisasi, reaktivitas tubuh kembali normal secara spontan - sebagai akibat dari menghilangkan efek alergen atau secara artifisial - setelah pemberian Allergen di Microuman.

Risiko obat-obatan alergi obat meningkatkan polypragmassia, penggunaan obat jangka panjang, kecenderungan kecenderungan, serta penyakit seperti asma bronkial, polinosis, penyakit jamur, alergi makanan.

Reaksi alergi dapat menyebabkan LS, termasuk glukokortikoid. Imunogen seperti vaksin, serum, dextrans, insulin, - antigen penuh, yang menjalankan pembentukan antibodi. Sarana lain (senyawa molekul rendah - HAPTEN) Mengakuisisi sifat antigenik hanya setelah menghubungkan protein. Ls dapat memperoleh sifat antigenik selama penyimpanan (sebagai hasil dari transformasi), serta dalam proses metabolisme (misalnya, ls dengan nukleus pyrimidin - vitamin kelompok B, fenotiazin *). Aktivitas antigenik tinggi memiliki ls yang mengandung radikal

NH 2 - dan kelompok CL yang terkait dengan cincin benzena, seperti plot (novocaine *), chloramphenicol (sintomisin *), asam aminoalicyl (pask *). Risiko mengembangkan alergi obat minimal dengan enteral, maksimum - dengan penerimaan obat-obatan yang intravena.

Tipe langsung hipersensitivitas.

Berdasarkan tipe langsung hipersensitivitas.terletak respon imun humoral. Hipersensitivitas tipe langsung dibagi menjadi tiga subtipe.

I subtipe - Mediator (Anafilactic)

Ini berkembang pada antigen eksogen (obat, serbuk sari, makanan, antigen bakteri dengan parenteral, inhalasi dan jalur penetrasi yang masuk ke dalam tubuh). Dalam hal ini, antigen diproduksi oleh antibodi kelas IGE, diangkut ke tubuh kejutan, di mana alergen memukul, di mana ada aktivasi sel-sel obesitas dan basofil, dan reaksi hiperreaktivitas berkembang. Dengan alergen memasuki kembali dalam tubuh, tahap resolusi terjadi mengalir ke tiga fase:

Imunologis - pembentukan kompleks alergen dengan tetap pada basofil dan sel lemak IgE dan mengubah sifat-sifat membran sel;

Biokimia - degranulasi sel lemak dan basofil, alokasi amina biogenik dan mediator (histamin, setoronin, kinine, dll.).

Patofisiologis - Dampak mediator pada miosit, endotelium, sel saraf.

Jenis hipersensitivitas jenis langsung ini paling sering disebabkan oleh benzylpenicillin, streptomycin, plox (novocaine *), vitamin B 1, serum dan vaksin. Secara klinis, dimanifestasikan oleh anfilaxia atau reaksi atopik. Anafilaksis ditandai dengan perkembangan kepedulian, pusing, penurunan tajam, tersedak, nyeri tajam di perut, mual dan muntah, buang air kecil dan buang air besar yang tidak disengaja, serta kejang-kejang. Saat mengembangkan syok anafilaksis, pasien kehilangan kesadaran.

Reaksi atopik sedang berkembang dalam kecenderungan dan manifes herediter:

Asma bronkial;

Hermitage - penampilan eritema dan lepuh berwarna merah muda;

Demam hay - rinitis alergi, sering berkembang pada alergen serbuk sari dan mengenakan nama halfline;

Etip angiocemia quinque - kulit kulit dan jaringan lemak subkutan, kadang-kadang menyebar ke otot;

Eksim anak-anak, mengembangkan alergen makanan.

HP, ditandai dengan risiko tinggi untuk memulai reaksi anafilaksis atau anafilaktoid, dan mekanisme pengembangannya disajikan dalam tabel. 4-2.

Tabel 4-2.Obat-obatan ditandai dengan risiko tinggi reaksi anafilaksis atau anafilaktoid, dan mekanisme untuk pengembangan mereka

Mekanisme Pengembangan.
Mediasi Ige.	Antibiotik dari Row Pecilli Sefalosporins. Albumen. Adjuvan terhadap zat obat Benzodiazepines. Suksinilkolin
Aktivasi Sistem Pelengkap	Zat-ray-kontras zat dekstrea protamina sulfat propanydide
Dimediasi oleh emisi histamin	Dexts. Zat x-ray-kontras Albumen. Mannitol. Polymixin B. Natrium tiopental. Protamina sulfat. Tubocuarine chloride.
Mekanisme lain	Fraksi protein dari anestesi lokal plasma NSAID

II subtipe - sitotoksik

Dikembangkan pada bahan kimia, membran sel, beberapa struktur non-ban. Setelah menempelkan struktur ini, permukaan sel-sel guncangan (sel darah, endoteliosit, hepatosit, epitel ginjal) diakui oleh sistem kekebalannya sendiri sebagai alien sesuai dengan komposisi antigenik, sebagai akibat dari pembentukan IgG, menghancurkan ini Sel, dimulai. Jenis alergi ini mendasari perkembangan leoco, trombositopenia, autotimatis

munch anemia hemolitik (misalnya, ketika menggunakan metildop), komplikasi pasca-Gemotransfusi. LS, yang menyebabkan jenis jenis hipersensitivitas langsung ini, termasuk chinidine, fenacetin, salisilat, sulfonamida, sefalosporin, penisilin. Reaksi sitotoksik mendasari patogenesis lupus obat berkembang saat menggunakan procanamide, hidralazine, chlorpromazine, isoniazide, methyldopes, penisilin. Pada saat yang sama, demam muncul, massa tubuh berkurang, muskulosketer terkena dampak, cahaya dan pleura terlibat dalam proses (lebih dari 50% kasus), hati, kadang-kadang ginjal (glomerulonefritis sedang berkembang), kapal (terjadi vaskulitis). Hampir selalu, anemia hemolitik, leo-dan trombositopenia, serta limfadenopati berkembang selama lupus obat. Kriteria serasologis utama untuk diagnosis obat dianggap sebagai deteksi antibodi terhadap histones kernel (99% kasus) dan tidak adanya antibodi terhadap DNA, yang membedakannya dari sistem lupus merah. Gejala-gejala lupus obat dan manifestasi serologis berkembang rata-rata setahun kemudian dari awal terapi obat-obatan di atas dan lulus secara spontan selama 4-6 minggu setelah pembatalan. Antibodi antinuklear dipertahankan selama 6-12 bulan lagi.

III subtipe - immunocomplex

Ini berkembang dengan aktivitas fagosit yang tidak memadai dan pengenalan alergen dosis tinggi. Dalam hal ini, ketika alergen pertama kali dipukul, antibodi kelas IGG dan IGA diproduksi untuk itu. Alergen secara berulang masuk ke dalam tubuh terhubung dengan antibodi yang telah ditentukan, sementara kompleks imun yang bersirkulasi terbentuk. Mengerap pada endotelium pembuluh darah, kompleks imun yang bersirkulasi mengaktifkan sistem pelengkap, terutama fraksi C3A-, C4A- dan C5A, yang meningkatkan permeabilitas kapal dan chemotaxis induksi neutrofil. Pada saat yang sama, sistem kinin diaktifkan, bioamin aktif dirilis dan agregasi platelet ditingkatkan, yang menyebabkan pengembangan vaskulitis sistemik dan pembentukan mikrotromosis, dermatitis, jade, alveolit. Selain itu, kompleks imun merusak banyak kain lainnya, menyebabkan penyakit kompleks imun:

"Penyakit Serum 1" (misalnya, pada pengenalan imunoglobulin antitimosit) dimanifestasikan secara klinis oleh edema kulit,

1 kadang-kadang "reaksi seperti serum" berkembang 1-3 minggu setelah dimulainya penerimaan narkoba, mereka berbeda dari "penyakit serum" dengan tidak adanya hipokompopentenemia, vaskulitis, kerusakan ginjal.

jaringan lemak lendir dan subkutan, meningkatkan suhu tubuh, penampilan ruam dan kulit, lesi sendi, limfadenopati, gangguan gastrointestinal, kelemahan, proteinuria (tanpa tanda-tanda glomerulonefritis);

Fenomena Artus berkembang dengan pemberian lokal antigen berulang sebagai akibat dari kerusakan pada pembuluh dengan kompleks imun dan pengembangan iskemia, nekrosis jaringan dan, pada akhirnya, abses steril;

Glomerulonefritis muncul dengan "curah hujan" kompleks imun dalam epitel ginjal;

Artritis reumatoid;

Sistem lupus merah;

Thyroidita hashimoto;

Hepatitis.

LS menyebabkan jenis reaksi ini mencakup NSAID, terutama parasetomol, retinol, isoniazide, methotrexate, quinidine, penisilin.

Hipersensitivitas tipe lambatini adalah respons imun seluler. Ini berkembang untuk sifat hapton, alergen mikroba dan obat, mengubah sel mereka sendiri.

Hipersensitivitas tipe lambat mengalir ke dalam dua fase:

Awalnya, sensitisasi tubuh terjadi, dalam proses sejumlah besar limfosit T terbentuk;

Kemudian, setelah 24-48 jam, fase izin terjadi ketika limfosit T sensitif mengenali antigen dan mulai mensintesis limfokin (faktor chemotactic, faktor deselerasi migrasi, faktor aktivasi makrofag, dll.), Yang bersama-sama dengan enzim lisosom dan kinines menginduksi perkembangan respons inflamasi.

Reaksi yang dimediasi selular mendasari perkembangan ruam covenotic dan dermatitis alergi kontak.

Efek samping alergi obat dimanifestasikan oleh bentuk-bentuk reaksi kulit yang paling beragam - dari eritema di tempat pemberian obat dan obat tetap untuk ruam papula yang digeneralisasikan. Terutama sulit adalah dermatitis eksfoliatif dengan penolakan lapisan permukaan epidermis, gangguan keseimbangan elektrolit dan hipoproteinemia, serta hipotrofi otot. Bentuk khusus reaksi kulit alergi dibedakan:

Layella Syndrome ditandai dengan penampilan ruam eritematosa, yang berevolusi sebelum pembentukan banteng;

Stevens-Johnson Syndrome adalah bentuk berat eritema polimorfik eksudatif.

Paling sering menyebabkan Layella dan Stevens-Johnson Syndrome Antibacterial LS (Sulfonamides), obat antikonvulsan, NSAID (Pyroxics), allopurinol, vaksin dan serum.

Untuk necrolisme epidermal toksik.tiba-tiba, suhu tubuh untuk demam meningkat, bintik-bintik urctural dan eritematik muncul pada kulit, dengan cepat berubah menjadi gelembung dengan mudah terbuka dengan konten serosa, dan epidermis mengupas (gejala positif Nikolsky). Pada saat yang sama, persiapan muncul pada mulut lendir dan laring, yang kemudian difosiasikan, serta kerusakan pada selaput lendir mata, saluran pernapasan, faring, kerongkongan, saluran pencernaan. Dalam darah, gambar leukemia atau reticulosa ganas ditemukan. Untuk erosive ectodercion.suhu tubuh juga tiba-tiba naik ke nilai-nilai tinggi, batuk, sakit kepala, hiperemia dan erosi mukosa oral, yang masuk ke borok penggabungan yang ditutupi dengan penggerebekan abu-abu kotor. Pada kulit ada noda eritematosa, beralih ke bentuk pembuangan bulosa dari excandon dan dilokalisasi terutama di sekitar mulut dan pada genitalia. Diagnosis terdeteksi oleh angina, nyeri pada otot dan sendi, hepato dan splenomegali, kerusakan mata dan organ internal. Dalam hasil tes darah, leukositosis dan eosinofilia dicatat. Kedua status yang mengancam jiwa ini membutuhkan peristiwa mendesak untuk menghilangkannya.

Contoh LS, pada pengenalan di mana pengembangan semua jenis reaksi alergi dapat dikembangkan, benzylpenicillin. Penggunaan obat ini dapat diperumit oleh urtikaria, guncangan anafilaksis, anemia hemolitik, pengembangan penyakit serum dan dermatitis kontak di tempat administrasi.

Untuk setiap LAN, ada indeks sensitisasi, yang bervariasi dari 1-3% pada benzylpenicillin hingga 90% pada fenytin (diphenin *). Dosis besar, frekuensi dan multiplisitas aplikasi, berbagai jenis aditif (pengemulsi, pelarut), bentuk tindakan berkepanjangan secara signifikan meningkatkan frekuensi sensitisasi tubuh ke LAN yang disuntikkan.

Faktor-faktor predisposisi reaksi alergi terhadap pembangunan:

Usia transisi;

Kehamilan;

Haid;

Klimaks;

Paparan radiasi matahari;

Stres emosional;

Kecenderungan genetik - Merchair alergi obat, pertimbangkan antigens HLA B40 dan CW1, serta gaplotype A2B40 dan A3B40 (misalnya, pada orang dengan hla cw3 fenotipe atau haplotype A2B17 meningkatkan risiko alergi terhadap antibiotik, dan kehadiran HLA D7 atau keberadaan HLA atau Haplotype A9B7 dikaitkan dengan pengembangan obat obat poligia. Intoleransi).

Pada 78-80% pasien, alergi obat berakhir dengan pemulihan, dan hanya dalam 10-12% kasus yang dibutuhkan kursus kronis dalam bentuk astama bronkial atopik, agranulositosis berulang, hepatitis obat atau jade interstitial. Dalam 0,005% kasus, reaksi alergi menyebabkan kematian, penyebab paling sering dari sengatan anafilaksis, agranulositosis, ensefalitis hemoragik, miokarditis dan anemia aplastik menjadi alasan yang paling sering.

4.7. Reaksi alergi pseudo

Dari reaksi alergi yang benar-benar layak untuk membedakan alergi pseudo yang dapat mengingatkan mereka pada manifestasi klinis. Dalam patogenesis alergi pseudo, sistem kekebalan tubuh tidak memainkan peran apa pun. Faktor patogenetik utama adalah sel lemak histamin, liberin dan mediator lain dari reaksi alergi dengan kekurangan komponen C1 komplemen. LAN mampu menyebabkan reaksi dari jenis ini termasuk radiopatrants yang mengandung yodium, blokir transmisi neuromuskuler (tuboCurarine relaxan otot *), opioid, solusi koloid untuk pengurangan volume darah yang bersirkulasi, beberapa agen antibakteri (vankomisin, polymixin C), senyawa pembentuk kompleks (deferoxamine).

Tingkat keparahan reaksi alergi pseudo tergantung pada dosis LS yang disuntikkan. Secara klinis, dengan negara-negara ini, Anda dapat mengamati terjadinya urtikaria, hiperemia dan gatal-gatal kulit, sakit kepala, penurunan tekanan darah. Dengan injeksi obat intramuskuler, edema dan hiperemia dengan kulit dapat berkembang secara lokal. Pasien dengan kecenderungan alergi dapat muncul kejang dan kemacetan hidung.

Obat-obatan seperti itu seperti methyldop, fantolamin, persiapan rowolfia, yang mempengaruhi reseptor kolinergik, dapat menyebabkan edema dan hiperemia mukosa hidung, dan penerimaan NSAID adalah bronkospasme pada pasien

triad astmatik karena pelanggaran metabolisme asam arakidonat.

4.8. KEISTIMEWAAN

Keistimewaan adalah respons patologis yang ditentukan secara genetik terhadap LS tertentu. Reaksi patologis dimanifestasikan oleh peningkatan sensitivitas terhadap cara tertentu dan efek yang kuat dan / atau panjang. Dasar reaksi idiosintrazik adalah cacat deterministik secara genetik dari sistem enzim. Contoh dari reaksi semacam itu dapat menjadi perkembangan anemia hemolitik pada pasien dengan defisiensi glukosa-6-fosfateildelgegodes, mengonsumsi sulfoniamida, fuzolyidone, kloramhenikol, asam asetilsalisilat, persiapan antimalaria, atau munculnya methemoglobinemia pada pasien dengan pasien dengan pasien dengan pasien dengan pasien defisiensi cutase methemoglobin. Untuk jenis reaksi yang sama termasuk munculnya ekskresi ginjal purin dalam pengobatan gout pada pasien dengan defisit hipoksantin-guanin-phosphoriboxytrentsferase, serta perkembangan serangan porfiri hati karena induksi sintetosis barbiturat asam aminolevulic. Keturunan herediter dari serum darah menjelaskan fakta bahwa efek mioritta sucmametonia iodida (ditilin *) meningkat dari 5 menit (biasanya) hingga 2-3 jam. Dengan kekurangan glukonltransferase pada anak-anak tidak boleh menggunakan kloramfenicol karena Kemungkinan sindrom kuburan (meteorisme, diare, muntah, sianosis, gangguan peredaran darah).

4.9. Kecanduan narkoba

Kecanduan narkoba adalah kondisi mental dan fisik khusus, disertai dengan reaksi tertentu, yang selalu mencakup kebutuhan mendesak untuk penerimaan LS tertentu yang konstan atau terbarukan secara berkala. Pasien menggunakan obat untuk menguji tindakannya pada jiwa, dan kadang-kadang - untuk menghindari gejala yang tidak menyenangkan yang disebabkan oleh penghentian penerimaan LAN ini.

Pengembangan sindrom ketergantungan pada obat psikotropika, jelas terjadi dengan pembentukan obligasi reflektor bersyarat tertentu dan disebabkan oleh efek obat pada beberapa neuromediator dan proses biokimiawi yang terjadi pada SSP. Dimungkinkan juga bahwa dalam pengembangan ketergantungan pada analgesik kelompok morfin

pengaruh zat-zat ini pada sistem reseptor opiat dan ligan endogen mereka (endorfin dan enkephalin) memainkan peran tertentu.

Sindrom ketergantungan mental adalah kondisi tubuh yang ditandai dengan kebutuhan patologis untuk mengakui zat psiko-psikotropika untuk menghindari gangguan psyche atau ketidaknyamanan yang timbul dari penghentian penerimaan. Sindrom ini berlangsung tanpa tanda-tanda pantang.

Sindrom ketergantungan fisik adalah suatu kondisi yang ditandai dengan perkembangan pantang di bawah penghentian penerimaan narkoba atau setelah diperkenalkannya antagonisnya. Sindrom ini terjadi pada penerimaan obat dengan efek narkotika. Menurut kesimpulan Komite ahli WHO, di bawah konsep "ketergantungan obat" harus tersirat mental, dan kadang-kadang kondisi fisik yang dihasilkan dari interaksi antara organisme dan obat-obatan hidup dan ditandai dengan reaksi perilaku dan lainnya yang selalu mencakup keinginan untuk menerima LS secara konstan atau berkala untuk menghindari ketidaknyamanan yang terjadi tanpa menerima HP.Seseorang mungkin mengalami kecanduan lebih dari satu LAN. Kebutuhan untuk meningkatkan dosis mungkin disebabkan oleh perubahan metabolisme obat, seluler, fisiologis atau adaptasi perilaku terhadap tindakannya.

4.10. Diagnosis Efek Samping Obat

Untuk mendiagnosis efek samping dari obat, perlu untuk mengadakan sejumlah peristiwa.

Instal fakta penerimaan oleh pasien narkoba (termasuk obat-obatan liburan non-resep, herbal, kontrasepsi oral).

Hubungkan koneksi antara efek samping dan obat-obatan:

Pada saat menerima obat-obatan dan waktu penampilan reaksi samping;

Sesuai dengan jenis reaksi sisi aksi farmakologis obat;

Dalam frekuensi penampilan efek samping ini dalam populasi, termasuk dari dugaan LS;

Pada konsentrasi obat "curiga" atau metabolitnya dalam plasma darah;

Menurut respons terhadap tes provokatif dengan "tersangka" obat-obatan (obat ini pertama kali dibatalkan, dan kemudian berikan lagi);

Menurut hasil tes tambalan (tes kontak) dengan berbagai jenis hipersensitivitas;

Menurut biopsi kulit dengan ruam kulit yang tidak jelas (dalam beberapa kasus);

Dengan reaksi terhadap tes kulit 1. Tes diagnostik.

Tes laboratorium umum untuk lesi organospesifik (misalnya, penentuan konsentrasi transpensidase dalam darah selama lesi hati).

Penanda aktivasi biokimia dan imunologis dari respons imunobiologis:

■ Menentukan konsentrasi komponen hemolitik keseluruhan dan antibodi antinuklear selama lupus obat;

■ deteksi metabolit histamin dalam urin yang dirakit selama anafilaks;

■ Menentukan konten Triptas 2 - penanda aktivasi sel-sel lemak;

■ Tes transformasi limfosit.

Sayangnya, tidak ada tes yang pasti dapat mengkonfirmasi atau membantah reaksi samping.

4.11. Peringatan dan pengobatan efek samping

Obat

Pencegahan efek samping didasarkan pada pengetahuan farmakokinetik, farmakodinamik dan prinsip-prinsip interaksi obat. Peran khusus dalam memastikan keamanan farmakoterapi habis

1 digunakan dalam reaksi tipe per polipeptida - globulin anti-lumphositic, insulin, streptocinase. Untuk tingkat yang lebih rendah yang berlaku dalam studi zat berat molekul rendah (penisilin), karena penentu imunogenik tidak diidentifikasi untuk mereka. Hasil positif dari tes kulit menunjukkan adanya antibodi kelas IGE tertentu. Hasil negatif menunjukkan tidak adanya antibodi IgE tertentu, atau tidak spesifis reagen uji.

2 TripTase ada dalam bentuk α- dan β. Peningkatan konsentrasi bentuk α menunjukkan mastositosis sistematis (meningkatkan jumlah sel lemak), dan peningkatan konsentrasi bentuk β menunjukkan aktivasi sel-sel lemak dalam reaksi anafilaktoid dan anafilaksis. Lebih disukai untuk menentukan konsentrasi tription, dan bukan histamin, yang ada satu menit. Untuk menentukan konsentrasi tryptase, disarankan untuk mengambil sampel darah dalam 1-2 jam sejak saat pengembangan anafilaksis (T 1/2 tryptase adalah sekitar 2 jam). Indikator konsentrasi triptase normal<1 мкг/л, в то время как содержание >1 μg / l menunjukkan aktivasi sel obesitas, dan\u003e 5 μg / l - tentang anafilaksis sistemik.

farmakogenetik, karena studi farmakogenetik memungkinkan pendekatan diferensial terhadap pilihan obat-obatan, yang berkontribusi terhadap peningkatan keamanan.

Strategi memerangi reaksi obat yang tidak diinginkan adalah bidang-bidang berikut:

Penciptaan obat dengan tindakan setinggi mungkin;

Penggantian dalam praktik medis dengan kisaran sempit konsentrasi terapeutik oleh obat-obatan yang lebih aman;

Pengembangan metode untuk mengoptimalkan mode dosis - penggunaan obat-obatan yang bertindak panjang, bentuk dosis dengan pelepasan lambat, penggunaan sarana pengiriman khusus, memungkinkan untuk menembus secara eksklusif dalam otoritas "target".

Dalam hal perkembangan efek samping, taktik terapeutik terutama melibatkan pembatalan ls. Jika obat itu tidak mungkin untuk dibatalkan, perlu untuk mengurangi dosisnya, untuk melakukan desessibization dan perawatan simtomatik.

Untuk mengurangi risiko pengembangan efek samping obat, itu harus dipertimbangkan:

Milik obat-obatan untuk kelompok farmakologis, yang menentukan semua efek farmakologis yang mungkin;

Karakteristik usia dan antropometrik pasien;

Keadaan fungsional organ dan sistem tubuh yang mempengaruhi farmakodinamik dan farmakokinetik obat;

Kehadiran penyakit bersamaan;

Gaya hidup (dengan aktivitas fisik intensif meningkatkan laju penghapusan LS), sifat nutrisi (vegetarian mengurangi tingkat biotransformasi obat), kebiasaan buruk (Merokok mempercepat metabolisme beberapa ls).

4.12. Layanan Pemantauan Keamanan Obat

Dana di Rusia

Sejarah penciptaan layanan pengawasan farmakologis di Rusia dimulai dengan Organisasi Kementerian Kesehatan Uni Soviet Departemen Akuntansi, Sistematisasi, dan Informasi Ekspres tentang Efek Samping LS pada tahun 1969. Pada tahun 1973, ia disetujui sebagai organisasi All-Union. dan pusat metodologis untuk studi efek samping LS.

Sesuai dengan urutan Kementerian Kesehatan Federasi Rusia? 114 tanggal 04.04.1997, 01.05.1997 Pusat Federal didirikan untuk mempelajari efek samping dari obat-obatan Kementerian Kesehatan Federasi Rusia, serta sejumlah harga daerah

tris pada mendaftarkan efek samping obat-obatan, yang sekarang berjumlah sekitar tiga puluh. Karena aktivitas pusat regional, sejumlah kecil pesan spontan pertama diperoleh, yang dikirim oleh pusat federal kepada WHO yang berkolaborasi pusat kedokteran (Uppsala, Swedia). Berkat rekomendasi yang terakhir, 02.12.1997. Rusia mengadopsi anggota ke-48 dari program pemantauan kedokteran internasional WHO. Pada Juli 1998, Federal Center diubah menjadi pusat ilmiah dan praktis untuk kontrol efek samping LS (NPC KPDL). Pada bulan Juli 1999, pusat ilmiah dari keahlian dan kontrol negara (NC EGLCE) didirikan di Rusia, NCC KPDL diubah menjadi divisi NC EGLCE, dan pekerjaan keamanan mengoordinasikan Departemen Toksikologi dan Studi Sisi Efek Obat-obatan Institut Pemeriksaan Preklinis dan Klinis Obat-obatan NC EGLs, yang ia mulai memainkan peran Pengadilan Federal Federasi Rusia untuk Studi Pengaruh Samping Obat yang Menginformasikan Pusat Nasional, Berkolaborasi dengan Pusat Nasional 52 negara di dunia. Kerangka hukum untuk pengendalian keamanan obat di negara kita diletakkan dalam hukum federal yang diadopsi sebesar 05.06.1998? 86-fz "pada obat-obatan".

Setelah serangkaian transformasi, tanggung jawab untuk pekerjaan yang terkait dengan pemantauan obat dipercayakan dengan Pusat Ilmiah untuk Keahlian Penggunaan Medis Roszdravnadzor.

4.13. Metode pemantauan efek samping

Pemantauan komplikasi obat dilakukan dengan berbagai metode, preferensi untuk yang spesifik diberikan tergantung pada spesifikasi masing-masing wilayah. Yang paling fleksibel adalah penelitian postmarketing, secara aktif memonitor rumah sakit dan metode pesan spontan. Di Rusia, bentuk resmi pemberitahuan pengembangan efek samping diadopsi (Tabel 4-3). Kurang populer, tetapi tidak kurang produktif, pertimbangkan pemantauan resep, meta-meta-analisis, analisis dari masing-masing kasus yang dijelaskan dalam literatur, studi banding, dll.

Metode utama dari Federal Center adalah metode pesan spontan. Ini terdiri dari praktisi yang memberi tahu sukarela tentang estimasi efek samping obat. Pesan menyediakan pada satu bentuk blanking pada efek samping yang berisi informasi yang diperlukan untuk memverifikasi pesan spontan. Sayangnya-

metode ini memiliki sejumlah kekurangan: insidensi samping yang rendah (tidak lebih dari 2% dari jumlah total komplikasi obat), serta prasangka pribadi pelaporan. Metode ini di Rusia paling luas.

Studi klinis postmarketing biasanya dilakukan pada inisiatif produsen. Studi keamanan dalam perilaku mereka sangat jarang menjadi tugas utama penelitian, tetapi, sebagai aturan, diperkirakan sesuai dengan persyaratan praktik klinis berkualitas tinggi (GCP). Metode ini memungkinkan untuk menentukan terjadinya reaksi merugikan, tetapi hanya memungkinkan episodil untuk mengidentifikasi reaksi merugikan yang jarang.

Pemantauan rumah sakit aktif dilakukan dalam bentuk retrospektif dan analisis yang menjanjikan. Studi semacam itu melibatkan pengumpulan data demografis, sosial dan medis dan mengidentifikasi semua reaksi yang merugikan. Teknik ini cukup mahal, membutuhkan keterlibatan seorang spesialis - farmakologis klinis, membutuhkan waktu yang sangat lama untuk bekerja dengan arsip atau dokter. Metode ini memungkinkan Anda untuk menilai frekuensi pengembangan komplikasi obat, serta ketergantungan pada durasi pemantauan. Data yang diperoleh selama analisis tersebut hanya berlaku dalam perawatan tertentu dan institusi pencegahan.

Inti dari pemantauan resep adalah untuk membandingkan karakteristik numerik dan kualitatif dari reaksi samping yang dikembangkan dengan jumlah penugasan PD pada resep yang ditentukan. Metode ini sangat diperlukan dalam kasus ketika dalam waktu singkat perlu untuk mengidentifikasi reaksi sampingan dari persiapan tertentu, dan ketika perlu untuk mengidentifikasi komplikasi yang terjadi ketika menerima obat baru.

MetaAnalisis adalah metode statistik yang memungkinkan Anda untuk menggabungkan hasil penelitian independen dan digunakan untuk menilai data farmakoepidemiologis dari keamanan obat-obatan. Ini adalah metode termudah dan paling murah yang didistribusikan secara luas ke luar negeri.

Analisis kasus klinis tunggal yang dijelaskan dalam Medical Press tidak memberikan informasi lengkap, dan hanya berfungsi sebagai tambahan untuk studi yang dilakukan jika mengklarifikasi kausalitas reaksi samping.

Jadi, sesuai dengan data yang diperoleh selama analisis pesan spontan (sekitar 2,5 ribu), yang diterima dalam banyak kasus dari profesional medis, jumlah kesalahan maksimum (tentang

75%) mengaku pada dokter dalam terapi kombinasi sebagai hasil dari Polypragmassia. Dalam 20% kasus yang dijelaskan dalam pesan, pasien menerima 12 obat secara bersamaan, sekitar 41% - 8 hp. Alasan lain untuk pengembangan reaksi yang merugikan dan efek yang tidak diinginkan adalah meremehkan penyakit bersamaan dan dosis obat yang salah. Lebih dari 70% kasus, efek tak diinginkan tak terbatas dapat diperingatkan.

Patologi (dari Yunani. Pato - menderita, sakit) Kondisi evaluasi karena interaksi zat berbahaya (racun) dengan tubuh disebut keracunan, atau keracunan.

Inxikasi (toksikosis) - Kondisi patologis yang terkait dengan pelanggaran homeostasis kimia karena interaksi berbagai struktur biokimia tubuh dengan zat beracun eksogen atau endogen (dibentuk di dalam tubuh) asal.

Istilah "keracunan" menunjukkan seluruh proses perkembangan toksikosis dari gejala paling awal hingga gambaran klinis yang lengkap tentang penyakit ini, isi yang tergantung pada peran fisiologis dari reseptor dasar toksisitas, yaitu, struktur biokimia tertentu dengan yang berinteraksi dengan racun ini (racun) secara selektif.

Sesuai dengan terminologi yang diadopsi di Rusia, keracunan eksogen yang disebabkan oleh xenobiotik biasanya disebut keracunan, berbeda dengan keracunan endogen yang terkait dengan akumulasi metabolisme toksik dalam tubuh metabolisme mereka sendiri (autoinoksifikasi).

Toksisitas - Properti suatu zat yang menyebabkan pelanggaran proses biokimia dan fungsi fisiologis tubuh.

Toksisitas ditandai dengan jumlah zat yang menyebabkan efek efek, dan sifat efek toksik pada tubuh manusia atau hewan. Di bawah sifat efek toksik menyiratkan:

• 1. Mekanisme tindakan beracun.
• 2. Sifat dari proses patofisiologis dan gejala utama lesi yang muncul setelah kerusakan pada biomish.
• 3. Dinamika pengembangan tindakan toksik pada waktunya.
• 4. Sisi lain dari efek toksik materi pada tubuh.

Ada tiga konsep dosis toksik:

• 1. Dosis terapi terapeutik - Dosis zat menyebabkan efek terapeutik tertentu.
• 2. Dosis beracun - Dosis zat yang menyebabkan perubahan patologis dalam tubuh, tidak menyebabkan kematian.
• 3. Dosis fana (mematikan) - Dosis suatu zat yang menyebabkan kematian tubuh.

Toksisitas ditandai dengan dosis zat yang menyebabkan tingkat keracunan tertentu. Jika seseorang adalah massa G. (kg) menghirup udara dengan konsentrasi dengan (mg / l) di dalamnya zat berbahaya (racun) dari waktu ke waktu t. (min) dengan intensitas pernapasan V.(L / mnt), maka dosis terserap dari zat berbahaya (jumlah zat berbahaya yang jatuh ke dalam tubuh), D ya. (mg / kg) akan sama

Chemister Jerman F. Gaber menawarkan untuk menyederhanakan ekspresi ini. Dia membuat asumsi bahwa untuk orang atau jenis hewan tertentu dalam kondisi yang sama, sikap V / G. Secara konstan, dengan demikian dapat dikecualikan ketika mengkarakterisasi toksisitas inhalasi zat tersebut, dan menerima ekspresi T \u003d ct. (m m min / l).

Komposisi CT. Gabar disebut indeks (koefisien) toksisitas dan menerimanya untuk nilai konstan (lihat ch. 3.7).

Dengan dosis keracunan inhalasi D. = Ct, di mana c adalah konsentrasi uap atau aerosol di mg / m 3, t - Waktu inhalasi dalam min.

Dengan kekalahan oleh jalur lain (melalui saluran gastrointestinal, kulit, intravena, intramuskular, dll.) Dosis D. Diperkirakan dengan jumlah substansi dalam MG per 1 kg massa hidup (ketika kulit rusak - dalam mg / cm 2).

Membedakan parameter toksisitas:

• 1. Dosis jangka menengah (sternum), Penyebab 50% hewan eksperimental dengan metode administrasi tertentu:
  • a) CZ, 5 O (JLK 5 O) - dengan keracunan inhalasi;
  • b) /) 1 5 o (ld 5 o) - dengan jenis paparan lain (di dalam, pada kulit, dll., Kecuali inhalasi).
• 2. Dosis fatal absolut (mematikan), Penyebab 100% hewan eksperimental:
  • a) clioo (jikioo) - dengan keracunan inhalasi;
  • b) dgjukhdyuo) - dengan jenis dampak lainnya.

Semua zat-zat di mana LD Mala dianggap beracun. Jadi, U.

poison klasik - Cyanide kalium dan strikhnina ld yo adalah 10 dan 0,5 mg / kg. Jauh lebih sedikit dari LD dalam zat keracunan tempur (Zarin, Zaman, dll.) Dan beberapa racun alami asal tanaman (racun coarara, botulisme dan difteri).

• 3. Ambang batas dosisMenyebabkan perubahan eksplisit tetapi reversibel dalam kehidupan mata pencaharian tubuh:
  • a) RSU (PKU) - dengan keracunan inhalasi;
  • b) RDO (PDU) - dengan jenis dampak lainnya.

Gambar dalam indeks (0) menunjukkan probabilitas (dalam%) dari penampilan tanda-tanda keracunan. Dosis ambang ditentukan pada kelinci (selama inhalasi), tikus (dengan mengubah pola darah) dan manusia (dengan bau, tindakan pada aktivitas bioelektrik otak). Efek berbahaya dari bahan kimia per orang selalu dimulai dengan konsentrasi ambang batas.

Toksodosis- Jumlah zat beracun. Toksisitas \u003d 1 / saat ini.

DARI Tujuan mengukur toksisitas dalam toksikologi menggunakan kategori dosis toksik tertentu (Tabel 2.1)

Tabel 2.1.

	Codecodes pada berbagai cara penerimaan zat dalam tubuh		Efek toksee.
	Intravena melalui organ pencernaan	Melalui organ pernapasan
1. Median Mematikan	ld 50.		Kematian 50% terpengaruh
2. mutlak Mortal.	ld 95.		Kematian 90-100% terpengaruh
3. Maksimal Non-Mercy	ld 5.		Kematian 0-10% terpengaruh
4. Median, mundur			Ketidaksepakatan 50% terpengaruh
5. Ambang Median			Gejala awal kekalahan pada 50% korban
6. Maksimal Diperbolehkan	MPC (mencegah. Jumlah dosis)	MPC (sebelumnya. Terima. HET.)	Tidak ada gejala kekalahan

Untuk mengukur toksisitas toksisitas zat, nilai-nilai digunakan toxode Efisien Median (CD 50), menyebabkan efek tertentu pada 50% hewan eksperimental (terpengaruh). Chers 50 - Surat pertama dari kata-kata Dosis efektif. - Dosis yang efektif. Dalam kasus zat fana, ketika "efek" diperkirakan pada kematian hewan, nilai-nilai digunakan Ld 50. dan IC / 50 (L. dari kata Letholis - fana), dan ketika mengevaluasi penonaktifan - nilai Yu 50. dan TIK.o (saya dari kata Melumpuhkan - Menarik), dll. (Lihat Tabel. 2.1).

Ld 5 o dan Lct 5. O - Apakah nilai dosis rata-rata itu, setelah penerimaan yang ada di perut, rongga perut, 50% hewan eksperimental terjadi pada kulit selama tiga hari. Terkadang untuk menentukan Ld 50. dan Lctso. Hewan yang luas diamati untuk tidak tiga, dan 14 hari.

Median-Efisien Dosis secara statistik lebih andal dibandingkan dengan kategori tokodosis lainnya ( Ed. 5 , Ed. 95 et al.) Dan dalam hal ini, menunjukkan lebih tepat, misalnya, dosis yang sama dengan 2ed 50, dari Ed m.

Saat menentukan EDSO (LDSO) Ketergantungan efek efropeg-dosis sesuai dengan data eksperimen, yang dianalisis dengan metode statistik, sebagai aturan, menggunakan breaks-analisis diselidiki.

Menggunakan breakdown didasarkan pada dua posisi:

• 1. Probabilitas distribusi Bioskomer dalam percobaan toksikologis dan farmakologis biasanya sesuai dengan hukum distribusi normal secara logaritmik.
• 2. Probabilitas BIWNCOMER diperkirakan menggunakan magnitusi-tinju (dan bukan persentase, seperti yang sering dilakukan dalam kerja toksikolog praktis); Punches (dari Bahasa Inggris probabilitas unites) - Nilai probabilistik yang diusulkan oleh Bliss dan Gadrem (karenanya nama: Metode Breaks). Menggunakan Piercing memungkinkan Anda untuk menganalisis dependensi BIWNCOMER dari logaritma dosis dalam bentuk linear:

pierced \u003d A + Big D di Interval luas Bowcomers dari 0,1 hingga 99,9% (lihat Tabel 2.2 dan 2.3).

Koefisien persamaan "tapi" dan "B", Pada dasarnya, ciri sensitivitas hewan pada zat ini pada bentuk appliqu ini. Nilai-nilai Pierces pada yang diamati dalam percobaan adalah ukuran bio yang ditemukan pada tabel atau dihitung secara analitik.

Pemrosesan statistik data eksperimental dilakukan pada mesin komputasi sesuai dengan program khusus (Finni et al.). Pada saat yang sama, kesalahan standar dan interval kepercayaan dihitung. EDSQ (LD 5Q) dan kategori toksodosis lainnya. Nilai singgung dari garis publikasi tilt angl ( dgn B.), pada dasarnya, menentukan hubungan berbagai kategori tokxodes.

Tabel 2.2.

Terjemahan Persen menjadi Punches

Tabel 2.3.

Nilai koefisiena, B. danp Dalam formula untuk kasus kematian

Zat
Acolein.
Akrolonitrit.
Karbon monoksida
Tur klorida karbon
Formaldehida
Asam hidroklorik
Asam cyanocyanic.
Asam hidrofluorat
Hidrogen sulfida.
Metil bromistik.
Methyrisocyanat.
Nitrogen oksida
Propylene oksida.
sulfur dioksida

Dengan demikian, nilai-nilai topan dari sudut inklinasi adalah garis putus-putus, yang mencerminkan perubahan dalam kemungkinan efek dengan perubahan nilai tokodosis (toksodosis logaritma), bersama dengan Toxodes median, penting dalam menilai efek toksik dari zat tersebut.

Misalnya, dalam hal kecelakaan pada fasilitas yang berbahaya secara kimiawi, tingkat lesi orang diperoleh dengan menggunakan pendekatan probabilistik untuk menentukan faktor yang mempengaruhi Por pada fungsi putus Rg. sebagai

dimana a, B. dan p - Konstanta untuk setiap OKV tertentu (Tabel 2.3.), T adalah waktu paparan bahan kimia berbahaya, min; C adalah konsentrasi OCV pada titik tertentu dari zona infeksi, PPM terkait dengan konsentrasi zat dalam MG / L dengan rasio

di mana dengan RRT, dengan MG / L - konsentrasi zat kimia berbahaya, masing-masing dinyatakan dalam PPM dan MG / L; t - suhu udara, ° C; M. - Berat molekul dari bahan kimia berbahaya, kg / kmol; R - Tekanan udara, mm Rt. Seni.